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SARS-CoV-2感染中的第二方因素：人體免疫系統(tǒng)除了最外層的共生微生物，人體免疫系統(tǒng)還包括兩大組分：先天免疫和獲得性免疫。先天免疫是非特異性的，針對(duì)一切感染；而特異性免疫系統(tǒng)可專門(mén)針對(duì)特定感染原，并在初次感染后保留對(duì)于感染原的記憶，再次接觸感染后能快速做出應(yīng)對(duì)。感染后，人體最先做出免疫反應(yīng)的是先天免疫系統(tǒng)，平均而言6-10天后才會(huì)產(chǎn)生足夠的特異性免疫細(xì)胞來(lái)抵抗病毒，有好的共生微生物和強(qiáng)勁免疫功能的人1-2天就結(jié)束戰(zhàn)斗，差的人會(huì)拖延一個(gè)月甚至幾個(gè)月。
人的鼻腔、鼻竇、咽喉、頰黏膜和支氣管上皮細(xì)胞、纖毛細(xì)胞、2型肺細(xì)胞、肺部巨噬細(xì)胞和肺內(nèi)支氣管上皮細(xì)胞中均有ACE2表達(dá)，是新冠病毒初期感染時(shí)欺騙和綁架的目標(biāo)。病毒入侵后，人體先天免疫系統(tǒng)使用各種模式識(shí)別受體 (PRR) 來(lái)檢測(cè)病毒的存在，主要有兩種機(jī)制檢測(cè)冠狀病毒：- 免疫細(xì)胞識(shí)別病毒。專門(mén)的免疫細(xì)胞如漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞可通過(guò) Toll 樣受體 7 (TLR7) 檢測(cè)核內(nèi)體中傳入的病毒基因組 RNA，常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞和髓樣細(xì)胞則通過(guò)TLR8識(shí)別。研究確認(rèn)，TLR7和TLR8在肺組織中都有表達(dá)，兩者均可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子以響應(yīng) SARS-CoV（非典病毒） 和 SARS-CoV-2（新冠病毒）。TLR7 在腦、皮膚和淋巴組織中的表達(dá)水平高于肺，而TLR8 則主要在肺和淋巴組織中表達(dá)。
- 受感染細(xì)胞識(shí)別病毒。在病毒復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的雙鏈RNA中間體可以被 RIG-I 和 MDA5 等細(xì)胞溶質(zhì) RNA 傳感器或 RIG-I 樣受體 (RLR) 識(shí)別。這些銜接子激活干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF3 和 7）及其核易位，而它們?cè)诖颂幗Y(jié)合干擾素啟動(dòng)子。
病毒RNA與這些受體的結(jié)合會(huì)激活先天免疫系統(tǒng)的干擾素（IFN）級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)。IFN-I包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-ω 和 IFN-κ，主要由呼吸道上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞 、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。除了干擾素，IL-1β、IL-6和TNF-α等促多種炎癥細(xì)胞因子表達(dá)都會(huì)增加。在感染早期，上呼吸道有效啟動(dòng)干擾素反應(yīng)（IFN-I-III 反應(yīng)）有助于快速清除病毒，并阻止病毒傳播到下呼吸道。而病毒進(jìn)入下呼吸道引起的肺部IFN反應(yīng)很容易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和組織損傷。病毒也會(huì)通過(guò)多種病毒蛋白（如Nsp1,3,6,13,14,15&16）來(lái)阻止干擾素反應(yīng)各個(gè)階段的信號(hào)傳導(dǎo)，破壞干擾素反應(yīng)。干擾素反應(yīng)及相關(guān)炎癥因子會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞 和中性粒細(xì)胞大量游離到肺部，雖然有助于清除病毒，但也可導(dǎo)致組織損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在感染早期或者提前增強(qiáng)干擾素反應(yīng)，能抑制病毒復(fù)制，減輕感染。臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，危重病人IFN-a2b 霧化治療可縮短住院時(shí)間，但這種治療卻對(duì)中癥患者無(wú)益。研究發(fā)現(xiàn)，重癥感染者中約10%體內(nèi)有抗IFN自身抗體，而輕癥和中癥感染者體內(nèi)沒(méi)有；一些有IFN生成相關(guān)遺傳缺陷的人，由于不能有效啟動(dòng)上呼吸道IFN反應(yīng)，感染后往往會(huì)發(fā)展為重癥。成功的干擾素反應(yīng)激活，導(dǎo)致有限的病毒進(jìn)入、翻譯、復(fù)制和組裝，有助于在前期識(shí)別和清除受感染的細(xì)胞，為適應(yīng)性免疫的加速發(fā)展提供所有必要條件 。一旦通過(guò)先天防御，病毒則會(huì)面臨主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) Ⅰ 類和 Ⅱ類以及直接自然殺傷 (NK) 細(xì)胞激活。NK細(xì)胞占人體循環(huán)淋巴細(xì)胞的 5-20% 和外周血單核細(xì)胞總數(shù)的 15%，能夠識(shí)別并清除受病毒感染的細(xì)胞。
MHC-Ⅰ分子在幾乎所有類型細(xì)胞的細(xì)胞膜上均有表達(dá)，對(duì)于 CD8+T細(xì)胞免疫非常重要。MHC-Ⅱ 分子主要在抗原呈遞細(xì)胞膜（巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、B 細(xì)胞）上和少量非免疫細(xì)胞（如肺泡Ⅱ細(xì)胞）膜上表達(dá)，對(duì)于 B 細(xì)胞活化、增殖和分化以及 CD4+T 細(xì)胞免疫非常重要。當(dāng)抗原提呈細(xì)胞識(shí)別了SARS-CoV-2 的結(jié)構(gòu)蛋白，并通過(guò)MHC呈遞將信息傳遞給幼稚T細(xì)胞（也稱初始T細(xì)胞）時(shí)，I類MHC 呈遞會(huì)激活 CD8+T細(xì)胞，II 類 MHC呈遞激活 CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致各種類型的效應(yīng) CD4+和 CD8+T細(xì)胞的激活和分化，其中一些會(huì)遷移到肺部，分別通過(guò)效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和誘導(dǎo)受感染細(xì)胞的直接裂解來(lái)協(xié)調(diào)病毒清除。宿主細(xì)胞感染病毒后，在合成病毒蛋白的加工過(guò)程中，病毒序列會(huì)在細(xì)胞表面的MHC類分子中呈現(xiàn)出來(lái)，CD8+T 和 CD4+細(xì)胞均可識(shí)別病毒序列，檢測(cè)出含有復(fù)制病毒的細(xì)胞（即受感染細(xì)胞）。這些細(xì)胞毒性T細(xì)胞（主要是CD8+）會(huì)攻擊受感染的細(xì)胞，裂解這些細(xì)胞，阻止病毒復(fù)制，并釋放IFN-γ和TNF-α等抗病毒細(xì)胞因子。初始CD4+T 細(xì)胞還可分化為Th1、Th17、Treg 和濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）。Th1會(huì)釋放IFN-γ等細(xì)胞因子，介導(dǎo)NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞清除病毒，進(jìn)一步激活常駐巨噬細(xì)胞，募集外來(lái)巨噬細(xì)胞。Th17會(huì)募集中性粒細(xì)胞，此外其他淋巴細(xì)胞也都會(huì)向炎癥部位聚集，釋放促炎癥細(xì)胞因子，這些都會(huì)增強(qiáng)抗病毒和促炎活性。Tfh能促進(jìn)淋巴結(jié)中的 B 細(xì)胞增殖和分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，還參與維持 CD8+T 細(xì)胞的功能。初始B細(xì)胞在與病毒和Tfh結(jié)合后，經(jīng)過(guò)增殖、超突變、陽(yáng)性選擇等過(guò)程分化為分泌抗體的漿細(xì)胞，產(chǎn)生針對(duì)病毒抗原的特異性抗體。抗體可通過(guò)阻斷病毒刺突蛋白與 ACE2 受體的結(jié)合來(lái)中和 SARS-CoV-2，并可通過(guò)與補(bǔ)體和 Fc 受體結(jié)合來(lái)促進(jìn)中和功能。大部分中和抗體與刺突蛋白的受體結(jié)合域表位（RBD）結(jié)合（90%以上），一些抗體還能模仿ACE2與病毒結(jié)合后使膜融合蛋白失效從而使病毒無(wú)法欺騙和感染細(xì)胞。
感染 SARS-CoV-2 或接種疫苗后，最早產(chǎn)生的抗體類型是IgD 和 IgM，接著是IgA, 最后是IgG。一般在感染后7-9天左右開(kāi)始產(chǎn)生IgM 抗體，這種抗體對(duì)抗原具有高親和力，并在調(diào)理作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IgA 抗體緊隨 IgM 產(chǎn)生，血清水平高于 IgM，是粘膜表面和分泌物中的主要抗體類別，主導(dǎo)早期中和反應(yīng)。IgG 抗體通常出現(xiàn)在免疫反應(yīng)的后期，因?yàn)樗鼈冃枰獣r(shí)間來(lái)獲得高親和力和更有效的中和病原體的能力，激活補(bǔ)體途徑，并通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性殺死受感染的細(xì)胞。抗體滴度在感染后2-5周到達(dá)早期峰值，5-6個(gè)月時(shí)到達(dá)頂峰，之后在 3-4 個(gè)月內(nèi)下降 5 倍至 10 倍，甚至可能不到頂峰值的7%。一般IgG衰減速度較慢， 而IgM 和 IgA 會(huì)迅速衰減；核衣殼蛋白抗體衰減較快，而刺突蛋白抗體可持續(xù)6-12個(gè)月。記憶B細(xì)胞可長(zhǎng)期存在，但隨著新的病毒突變株的出現(xiàn)，抗體的中和效果會(huì)降低。病毒特異性的CD4+和 CD8+T 細(xì)胞能結(jié)合病毒的多種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白（包括但不限于刺突蛋白），應(yīng)對(duì)病毒免疫逃逸的能力更強(qiáng)，且這些病毒特異性的T細(xì)胞在感染后至少持續(xù)存在12個(gè)月，具有更強(qiáng)大的保護(hù)能力。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中和抗體滴度與新冠的疾病嚴(yán)重程度減輕無(wú)關(guān)，而病毒特異性CD4+和 CD8+T 細(xì)胞與疾病嚴(yán)重程度降低有關(guān)。在無(wú)癥狀或者輕癥感染者的病毒清除過(guò)程中，病毒特異性T 細(xì)胞的快速部署在抑制病毒復(fù)制中發(fā)揮了重要作用，而病毒特異性抗體的出現(xiàn)則要滯后1-2周；在重癥感染者中，則經(jīng)常出現(xiàn)CD4+和 /或CD8+T 細(xì)胞的耗竭，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)但T細(xì)胞數(shù)量顯著減少。在免疫介導(dǎo)的病毒清除后，病毒特異性 T 和 B 細(xì)胞中有一部分會(huì)作為記憶細(xì)胞持續(xù)存在。這些記憶T細(xì)胞和記憶B細(xì)胞有些進(jìn)入血液和循環(huán)，有些則在組織中長(zhǎng)期駐留以介導(dǎo)局部免疫保護(hù)感染部位。這種由細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和記憶反應(yīng)介導(dǎo)的免疫持續(xù)時(shí)間往往比抗體更長(zhǎng)。在消除病毒后炎癥的消退過(guò)程中，適應(yīng)性調(diào)節(jié)細(xì)胞（例如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞）和先天免疫細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性樹(shù)突狀細(xì)胞）也有貢獻(xiàn)。與感染相似，疫苗接種也會(huì)引起抗體分泌和特異性細(xì)胞淋巴細(xì)胞分化，增強(qiáng)人體對(duì)于這種病毒的免疫力。當(dāng)再次檢測(cè)到感染過(guò)/接種過(guò)疫苗的病毒時(shí)，免疫系統(tǒng)能快速做出反應(yīng)，迅速清除病毒。
新冠抗體主要是與病毒RBD區(qū)域特定位點(diǎn)結(jié)合來(lái)中和病毒和防治感染，在不斷的感染和突變過(guò)程中，狡猾的病毒會(huì)不斷更換馬甲來(lái)反制宿主的抵抗，當(dāng)新冠病毒RBD區(qū)域發(fā)生改變不再與抗體結(jié)合或者結(jié)合效率降低的病毒株就能躲避抗體攻擊，并能成功擴(kuò)散出去的時(shí)，即成為新的流行株，這也被人們稱之為免疫逃逸。此時(shí)人體就是常聽(tīng)到的再次感染新冠病毒的不同毒株。需要強(qiáng)調(diào)的是：雖然本文中分開(kāi)介紹了先天免疫和特異性免疫的抗病毒作用，兩者并非相互獨(dú)立，完全一前一后，而是相互協(xié)調(diào)相互影響，共同應(yīng)對(duì)病毒感染這一重大事件。3. 感染VS免疫的后果——死亡 or 康復(fù)感染SARS-CoV-2后，極少部分有嚴(yán)重基礎(chǔ)病或免疫先天后天缺損的感染者更容易發(fā)展為重癥甚至死亡。
重癥感染的患者往往表現(xiàn)出有限或延遲的干擾素反應(yīng)、抗原呈遞功能改變、或組織駐留巨噬細(xì)胞池改變，而無(wú)法及時(shí)有效地進(jìn)行抗病毒反應(yīng)，導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染復(fù)制誘發(fā)長(zhǎng)期的組織損傷。而在免疫角度則是延遲的干擾素反應(yīng)和無(wú)法控制的炎癥反應(yīng)。無(wú)法控制的炎癥反應(yīng)包括異常的骨髓反應(yīng)（如循環(huán)中的過(guò)量未成熟單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和骨髓祖細(xì)胞）、大量的致病性自身抗體（如靶向核抗原、磷脂、T細(xì)胞抗原、B細(xì)胞抗原、趨化因子或細(xì)胞因子的抗體），以及血管損傷等。延遲的干擾素反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致特異性免疫的延遲，促炎癥反應(yīng)持續(xù)走高而保護(hù)性特異免疫反應(yīng)不足，甚至引起免疫耗竭，比如NK細(xì)胞耗竭、肺泡巨噬細(xì)胞耗竭、T細(xì)胞耗竭、呼吸道廣泛的細(xì)胞浸潤(rùn)等等。細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm）的特征是白介素 IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ 和腫瘤壞死因子-α 等炎性細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生，是很多人恐懼新冠的重要原因之一，在一些人心中甚至成了新冠患者危及生命的代名詞，因?yàn)槎嘞冗M(jìn)的醫(yī)療設(shè)備和藥物以及醫(yī)術(shù)精湛的醫(yī)生都束手無(wú)策。實(shí)際上，只有極少數(shù)新冠感染者會(huì)發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴（新冠引起急性呼吸窘迫綜合征），新冠感染也不是細(xì)胞因子風(fēng)暴的唯一誘因。在膿毒血癥、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、流感、SARS、HIV，MERS等病毒感染中都可能發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴。
在人類尚未建立起對(duì)付新冠病毒的有效機(jī)制前，對(duì)于感染后出現(xiàn)過(guò)度炎癥的情況，醫(yī)生只能針對(duì)癥狀采取一定的抗炎治療。英國(guó)的一項(xiàng)大型康復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：如果給予接受機(jī)械通氣或氧氣支持的患者使用地塞米松（一種糖皮質(zhì)激素）治療可降低死亡率，但也發(fā)現(xiàn)對(duì)輕度疾病患者并不是錦上添花，而更可能是雪上加霜，產(chǎn)生負(fù)面影響。在免疫系統(tǒng)的努力下，大部分感染者在感染2天-2周左右清除病毒，也有少數(shù)人在感染幾個(gè)月后體內(nèi)還能檢測(cè)到病毒或病毒抗原&RNA，還有人在感染3個(gè)月后還可能遭受一些無(wú)法被其他原因解釋的不適癥狀（也被稱為長(zhǎng)新冠）。這些不單與病毒有關(guān)，還與感染造成的組織損傷、持續(xù)的高炎癥水平和消化道菌群異常有關(guān)，同時(shí)也有新冠恐懼癥等心理因素導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平居高不下而產(chǎn)生的各自不適。食與心會(huì)在介紹完4方面因素后進(jìn)行詳細(xì)分析。
食與心溫馨總結(jié)：免疫系統(tǒng)是人體對(duì)抗感染（比如新冠病毒感染）的主力，功能良好的先天免疫和特異性免疫系統(tǒng)能讓人更快消滅病毒，更快康復(fù)。需要強(qiáng)調(diào)的是：人體戰(zhàn)勝和清除病毒并不是一個(gè)無(wú)損過(guò)程，而更可能伴隨著大量的細(xì)胞傷亡。除了陣亡的免疫細(xì)胞（比如膿液、濃痰中含有大量死亡的中性粒細(xì)胞），受感染的細(xì)胞可能被病毒信號(hào)誘發(fā)凋亡，也可能被免疫細(xì)胞消滅，而感染過(guò)程中的這些細(xì)胞損耗需要時(shí)間來(lái)逐漸恢復(fù)。一般來(lái)說(shuō)，病毒感染時(shí)間越長(zhǎng)，造成的身體損傷越大，需要的修復(fù)時(shí)間也越長(zhǎng)。修復(fù)的時(shí)間和速度很大程度取決于個(gè)體的免疫力，而免疫力很大程度依賴于自身的共生微生物。實(shí)際上轉(zhuǎn)陰只意味著沒(méi)有檢測(cè)到病毒或者抗原，并不意味著痊愈，更不意味著免疫系統(tǒng)的工作已經(jīng)結(jié)束。轉(zhuǎn)陰后抗病毒免疫戰(zhàn)斗緩慢消退，促炎癥反應(yīng)與抗炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)換和平衡逐漸完善。綜上，要想更有效地防治病毒感染，從免疫角度，可以采取以下4種方法：
- 不要吃太飽。過(guò)量進(jìn)食會(huì)搶占免疫系統(tǒng)資源來(lái)識(shí)別和消化食物，從而減少抗病毒的免疫能力。進(jìn)一步了解可參考拯救臉盲的免疫系統(tǒng)（二）：減負(fù)。進(jìn)食控制可以提升個(gè)體免疫系統(tǒng)的功能已經(jīng)是生命科學(xué)研究中的基本共識(shí)。很多人對(duì)專家提議多吃一些高蛋白食物產(chǎn)生嚴(yán)重誤解，認(rèn)為這幾天要吃掉兩個(gè)星期的食物就是多吃，其實(shí)并不是這樣，是應(yīng)該在飲食中適量增加優(yōu)質(zhì)蛋白類食物的比例，而不是食物的總量。
- 補(bǔ)充益生菌。有益共生微生物參與調(diào)節(jié)人類的消化系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，特定益生菌能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化，增強(qiáng)免疫力。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充特定益生菌能減輕新冠感染癥狀，加速康復(fù)。食與心研究室在中國(guó)、日本和美國(guó)的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常食用自制NS8酸奶的人，病毒感染頻率明顯減小，感染后癥狀更輕，康復(fù)更快。這類的研究和觀察在20多年以來(lái)一直有不同的研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證過(guò)這些機(jī)理。
- 食用無(wú)添加發(fā)酵食物。無(wú)添加發(fā)酵食物中除了含有活性益生菌，還含有菌的活性發(fā)酵產(chǎn)物如短鏈脂肪酸，而短鏈脂肪酸能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化，增強(qiáng)抗病毒能力。牢記一條，食物的類型決定了你的腸道菌群類型，腸道菌群的類型決定了你的健康水平。
雖然人類無(wú)法直接命令或者操縱自己的免疫系統(tǒng)，但幾萬(wàn)年來(lái)進(jìn)化出的人體免疫在應(yīng)對(duì)感染方面仍然是十分高效和聰明的，最先進(jìn)的大腦以及AI智能系統(tǒng)也無(wú)法比擬。只要我們不盲目地給免疫系統(tǒng)增加負(fù)擔(dān)（第1和2條），多給免疫系統(tǒng)增加助力（第3和4條），大部分人都能在疫情之后幸存下來(lái)，正如人類在數(shù)十萬(wàn)年的進(jìn)化史中表現(xiàn)的那樣。除了免疫系統(tǒng)，血管緊張素系統(tǒng)也在感染后果中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。下期食與心將從這一角度來(lái)介紹怎樣防治感染，敬請(qǐng)期待！
1. https://pubmed.ncbi.nlm./34022154/2. https://www./doi/10.1126/science.abm8108
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