【專家述評】| WHO胸部腫瘤分類（第5版）中肺腫瘤部分解讀

通信作者：武春燕 E-mail: wuchunyan581@163.com

李媛和謝惠康為共同第一作者。

國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）于2021年5月出版了《WHO胸部腫瘤分類（第5版）》（以下簡稱新版）^［1］。與2015年出版的《WHO胸部腫瘤分類（第4版）》（以下簡稱舊版）^［2］相比，新版對主要章節(jié)的框架進行了變更，新增和調整了部分疾病的命名和分類，并充實了流行病學、病因學、組織病理學和分子遺傳學等相關內容。

新版增加了一些系統(tǒng)性更新內容：① 新版中除保留原ICD-O編碼外，同時引入了ICD-11編碼，ICD-11編碼由WHO于2018年6月18日最新發(fā)布，替代了原ICD-10編碼。② TNM分期更新為2017年國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）頒布的第8版肺腫瘤TNM分期^［3］。③ 每個章節(jié)增加了基本的和理想的診斷標準，便于讀者更好地掌握診斷要點。④ 更加強調多學科診療模式，并更新了臨床、影像、分子及治療方面的內容。⑤ 新增了肺腫瘤類型，腺瘤中新增細支氣管腺瘤/纖毛黏液結節(jié)乳頭狀腫瘤，其他上皮性腫瘤中新增胸部SMARCA4缺失的未分化腫瘤，涎腺腫瘤中新增玻璃樣變透明細胞癌。

新版肺腫瘤目錄的調整主要體現在以下幾個方面：① 新版肺腫瘤目錄編排按照組織來源的前驅病變-惡性腫瘤的順序，例如，舊版中的肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺神經內分泌腫瘤目錄下的非典型腺瘤樣增生/原位腺癌、鱗狀上皮不典型增生/原位鱗狀細胞癌、彌漫性特發(fā)性肺神經內分泌細胞增生，新版中均調整至對應腫瘤目錄中的前驅病變處，體現了同一組織來源的腫瘤從異型增生-原位-浸潤性病變的進展過程，而新版中關于前驅病變的診斷標準及ICD-O編碼均無變化。② 新版目錄中部分腫瘤的位置有所調整，例如，舊版中歸入其他或未分化癌目錄下的淋巴上皮癌，新版中歸入鱗狀細胞癌；舊版中肺間葉性腫瘤目錄下的肌上皮瘤/肌上皮癌，新版中歸入肺原發(fā)涎腺腫瘤；舊版中異位腫瘤中刪除了生殖細胞腫瘤和肺內胸腺瘤；舊版中肺間葉性腫瘤目錄下的炎性肌成纖維細胞瘤和滑膜肉瘤，新版中均歸入胸部間葉性腫瘤章節(jié)。

在局部晚期或轉移性肺癌中，約有70%的病例是通過小活檢及細胞學檢查確診的，舊版對小活檢和細胞學診斷做了一些規(guī)定。除原有小活檢標本診斷流程及術語外，新版中新增了“類癌，非特指型”和“神經內分泌癌，非特指型”的診斷術語。由于肺癌分子病理學診斷及靶向治療藥物的進展，肺癌小活檢標本除必要的H-E染色切片及免疫組織化學染色外，應盡可能地將組織保留給分子病理學診斷，并對分子病理學診斷需要的組織內存活腫瘤百分比進行記錄。細胞學診斷中強調細胞塊的重要性，如大量胸水時應將滿足診斷外的標本制成細胞塊，以便進行免疫組織化學及分子學檢測。

前驅腺體病變包括非典型腺瘤樣增生/原位腺癌，新版對其的診斷標準及ICD編碼均未改變，由于WHO分類目錄的整體調整，非典型腺瘤樣增生/原位腺癌目錄位置由浸潤前病變調整為前驅腺體病變。

新版主要對肺腺癌進行了以下內容的更新：

⑴ 浸潤性非黏液性腺癌以5%為標尺記錄不同亞型，不再要求歸類為某亞型為主的腺癌。

⑵ 腺泡型腺癌的診斷中對篩狀腺癌進行了更為詳細的描述，篩狀腺體被描述為缺乏間質且具有背對背相互融合的腫瘤性腺體。篩狀腺體預后更差并與腺癌分級系統(tǒng)（詳見后述）相關。

⑶ 乳頭型腺癌的診斷中強調應與由手術造成的貼壁型腺癌肺泡間隔斷裂及肺實質塌陷造成的假乳頭結構相鑒別。

⑷ 微乳頭型腺癌除延續(xù)舊版診斷標準外，新版納入了一種新的絲狀微乳頭生長模式，該模式呈纖細、蕾絲樣，至少堆積有3個瘤細胞高度的狹長腫瘤細胞，腫瘤內缺乏纖維血管軸心。在計算百分比時，當微乳頭周圍圍繞腺管、乳頭、貼壁形態(tài)時，該區(qū)域應計入微乳頭，不再納入其他亞型。

⑸ 強調了浸潤性腺癌中浸潤的定義：① 除貼壁成分以外的亞型（包括常見的腺泡、乳頭、微乳頭、實體型腺癌及少見的浸潤性黏液、膠樣、胎兒、腸型腺癌）。② 伴有纖維母細胞灶。③ 血管、胸膜侵犯。④ 氣腔播散。強調浸潤性腺癌中浸潤與非浸潤的區(qū)別與第8版TNM分期僅將腫瘤浸潤區(qū)域納入T分期計算有關。

⑹ 新版進一步肯定了氣腔播散的預后價值，同時也強調應與人工假象進行鑒別，人工假象具有的特點包括：① 隨機或邊緣雜亂的腫瘤細胞簇通常分布于組織切片邊緣或切片外。② 腫瘤邊緣及遠處的氣腔內缺乏連續(xù)性的腫瘤細胞分布。③ 腫瘤細胞簇呈鋸齒狀邊緣分布。④ 播散的細胞具有肺泡細胞或支氣管細胞等良性細胞學特點。⑤ 從肺泡壁上剝落的線條狀細胞。

⑺ 在肺癌的免疫組織化學分析中強調TTF-1 SPT24克隆號具有更強的敏感性，而8G7G3/1克隆號具有更強的特異性，同時強調CK7在腺癌的診斷中不具有特異性。

⑻ 更新了根治性手術切除肺標本浸潤性非黏液性肺腺癌的國際肺癌研究學會（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC）新分級系統(tǒng)。舊版分類中浸潤性腺癌依據主要亞型分為良好預后的貼壁型為主腺癌，中等預后的腺泡及乳頭型為主腺癌，差預后的微乳頭及實體型為主腺癌。新版分類中根據主要亞型及高于20%的高級別成分［包括實性、微乳頭、篩狀或復雜腺體成分（融合腺體及促結締組織增生性間質內浸潤的單個細胞）］將腺癌分為3組（表2），通過此三級分層系統(tǒng)，其預后預測價值不但優(yōu)于主要組織學亞型的分級系統(tǒng)，并且較納入核分裂、核分級、細胞學分級、氣腔播散和壞死的訓練模型更優(yōu)。但IASLC新分級系統(tǒng)不適用于浸潤性黏液腺癌。

⑼ 鑒別多原發(fā)或肺內轉移性腺癌可根據是否含有貼壁型成分加以鑒別。

⑽ 隨著近年來分子檢測及治療藥物的進展，除舊版WHO中的EGFR、ALK、KRAS基因外，新版增加了ROS1/RET重排、MET14跳躍突變、BRAF V600E基因、程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表達及腫瘤突變負荷等治療反應相關檢測項目。

⑾ 黏液腺癌的免疫組織化學診斷方面新增了GATA6，該標志物可在黏液腺癌中表達，但尚缺乏特異性。在分期方面黏液腺癌無需像非黏液腺癌一樣去除貼壁型非浸潤區(qū)域，而需要將腫瘤的整體直徑計算在內。

⑿腸型腺癌的英文名由enteric adenocarcinoma調整為enteric-type adenocarcinoma，鑒別診斷中除原有的CK7、CK20、CDX-2和villin等幾個指標外，新增MUC2和HNF4a。值得注意的是，STAB2和cadherin 17等腸癌標志物很少在肺腸型腺癌中表達。

鱗狀細胞前驅性病變包含鱗狀上皮不典型增生/原位鱗癌，新版對其診斷標準無任何改變，但由于WHO分類目錄的調整，其目錄位置由原來鱗狀細胞癌子目錄下的浸潤前病變調整為單獨目錄的鱗狀細胞前驅病變。

新版中鱗狀細胞癌分為角化型鱗狀細胞癌、非角化型鱗狀細胞癌及基底細胞鱗狀細胞癌3個亞型。另一個重要更新為淋巴上皮癌（原名淋巴上皮瘤樣癌，舊版中歸入其他或未分化癌目錄下），新版中歸入鱗狀細胞癌，并認為＞90%的亞洲病例與EB病毒有關，而在歐美人群中，其與EB病毒的相關性較低。在分子病理學上，發(fā)現鱗狀細胞癌也有EGFR基因突變及ALK基因融合的可能性。肺鱗狀細胞癌需要與肺原發(fā)性涎腺腫瘤、SMARCA4缺失的未分化腫瘤、NUT癌、轉移性尿路上皮癌及胸腺癌等腫瘤鑒別。

大細胞癌為未分化非小細胞癌，診斷時形態(tài)學上必須先排除鱗狀細胞癌、腺癌和小細胞癌，免疫組織化學分析及黏液染色不支持鱗樣及腺樣分化。大細胞癌需要手術切除標本充分取材后才能診斷，非手術切除標本及細胞學標本不足以診斷大細胞癌。新版中診斷大細胞癌依然需要進行充分的鑒別診斷，且需進一步排除SMARCA4缺失的未分化腫瘤。大細胞癌預后及預測因素方面與腺癌相似，新版中強調靶向治療相關基因突變及PD-L1表達的檢測。

新版中將肉瘤樣癌分為多形性癌、肺母細胞瘤及癌肉瘤3個獨立的疾病單獨列出，而多形性癌、巨細胞癌及梭形細胞癌歸屬為多形性癌下的3個亞型，在多形性癌的鑒別診斷中GATA3彌漫性強陽性表達更支持肉瘤樣間皮瘤/促結締組織增生型間皮瘤的診斷，含有MET14跳躍突變的患者可能從相應靶向治療中獲益。

其他上皮性腫瘤包括NUT癌，肺NUT癌與縱隔NUT癌無法鑒別。另外增加了胸部SMARCA4缺失的未分化腫瘤，SMARCA4（BRG1）是SWI/SNF染色體重塑復合體的一個亞單位。該腫瘤具有高度惡性生物學行為（中位生存時間僅4~7個月），患者通常為年輕至中年男性吸煙者。組織學上該類腫瘤由彌漫、失黏附性、大而圓的上皮細胞組成，腫瘤細胞的細胞質豐富，空泡狀核，核仁明顯。細胞核相對一致，偶有輕-中度異型性，腫瘤中可局灶性出現橫紋肌樣細胞，小標本中不常見，同時較易出現核分裂象及壞死。罕見表現包括梭形、黏液變、硬化、肺泡樣、透明細胞變。大部分患者無明確上皮樣分化特征（如腺體、乳頭、角化），但約5%的患者可出現普通的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織學特征。免疫組織化學檢測大部分典型病理學表現為SMARCA4（BRG1）表達完全缺失，約有25%的病理學表現為SMARCA4染色彌漫性的染色減弱，而非完全缺失。SMARCA2（BRM）染色常伴隨缺失，SMARCB1（INI1）染色未缺失。許多病例可伴有CD34、SOX2、SALL4和Syn陽性，P53常高表達，腫瘤細胞CK表達局灶或弱陽性，通常不會彌漫性表達Claudin4、p63、TTF-1、p40和WT-1。鑒別診斷方面由于腫瘤分化較差，需要與淋巴瘤、NUT癌、生殖細胞腫瘤、神經內分泌癌、大細胞癌、惡性黑色素瘤及惡性間葉源性腫瘤相鑒別，同時在非小細胞肺癌患者中約有5%的患者可出現SMARCA4缺失，可通過其典型的上皮樣結構（如腺體形成）及免疫組化表達情況加以鑒別。另外胸外其他臟器亦可發(fā)生SMARCA4缺失的腫瘤，需注意與其他部位的轉移腫瘤相鑒別。

新版肺的涎腺型腫瘤除原有的多形性腺瘤、黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌、上皮-肌上皮癌外，新增肺涎腺型玻璃樣變透明細胞癌，該腫瘤是一種極為少見的涎腺型低度惡性腫瘤，起源于氣管、支氣管黏膜下小涎腺，臨床常引起阻塞性癥狀，腫瘤呈惰性生長，幾乎不復發(fā)。該腫瘤與涎腺發(fā)生的玻璃樣變透明細胞癌的組織病理學形態(tài)及分子遺傳學改變相似。組織學表現為黏液、玻璃樣變纖維間質的背景下浸潤的瘤細胞排列成條索、小梁、巢狀，瘤細胞的細胞質常呈透明或嗜酸性。瘤細胞表達上皮標記物（AE1/AE3、EMA、CK7、p63和p40等），一般不表達肌上皮標志物（S-100和SMA），亦不表達TTF-1和NapsinA。分子遺傳學上主要為EWSR1-ATF1融合，少數為EWSR1-CREM。

肺神經內分泌腫瘤是一個獨特的腫瘤亞群，具有特定的組織學形態(tài)、超微結構、免疫組織化學和分子遺傳學特征。新版中肺神經內分泌腫瘤的病理學診斷標準相比舊版無明顯變化，根據核分裂象數及Ki-67增殖指數可對腫瘤進行分類診斷。低級別的典型類癌和中等級別的非典型類癌一般分別對應胰腺神經內分泌腫瘤1級（G1）和2級（G2）。值得注意的是，存在灰區(qū)神經內分泌腫瘤的病例，組織學形態(tài)類似于非典型類癌，但核分裂象數＞10/2mm²和（或）Ki-67增殖指數＞30%，且分子遺傳學特征更接近于類癌（MEN1突變），而不同于大細胞神經內分泌癌/小細胞癌（TP53、RB1共突變）。該類灰區(qū)病例常出現在轉移灶中，而肺原發(fā)灶極為罕見，按目前的診斷標準應納入大細胞神經內分泌癌的診斷，但其預后卻不同于經典的大細胞神經內分泌癌。由于該類灰區(qū)病例尚待更多的研究證實，建議診斷灰區(qū)神經內分泌腫瘤時應對其組織形態(tài)學進行描述，并記錄Ki-67增殖指數及核分裂象數。DAXX/ATRX蛋白缺失有助于胰腺神經內分泌腫瘤的診斷，但在肺類癌的診斷中沒有意義。由于類癌的分級診斷需要對肺原發(fā)腫瘤切除后的完整評估，所以在小活檢標本、轉移瘤標本和切除腫瘤未提供完整腫瘤切片標本中，應使用“類癌，非特指型”的診斷術語。在小或擠壓的活檢標本中，Ki-67增殖指數有助于區(qū)分類癌與高級別神經內分泌癌，而當無法區(qū)分時，可使用“神經內分泌癌，非特指型”的診斷術語，但應盡可能少使用。新版中增加了肺神經內分泌腫瘤的分子分型，其中肺類癌根據基因突變、基因表達、CpG小細胞癌根據不同的基因表達及甲基化狀態(tài)，分為ASCL1型、NEUROD1型、POU2F3及YAP1型。

臨床前研究^［4］顯示，不同分子分型可采用不同的治療方式。大細胞神經內分泌癌主要分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）-like型和NSCLC-like型。研究^［5］顯示，SCLC-like型大細胞神經內分泌癌可以從EP方案治療中獲益，但敏感性仍然差于經典SCLC。總體上，大細胞神經內分泌癌治療效果差，仍期待更佳的治療方案。

新版中對間葉性腫瘤及異位腫瘤目錄中部分腫瘤的位置進行了調整，如舊版中肺間葉性腫瘤目錄下的炎性肌成纖維細胞瘤和滑膜肉瘤，新版中均歸入胸部間葉性腫瘤章節(jié)；舊版中肺間葉性腫瘤目錄下的肌上皮瘤/肌上皮癌，新版中歸入肺原發(fā)涎腺腫瘤；異位腫瘤中刪除了舊版中的生殖細胞腫瘤和肺內胸腺瘤。

附注：新版非黏液性微浸潤腺癌的ICD-O編碼未發(fā)生改變（ICD-O：8250/3），2015版WHO第1次印刷中誤印為8250/2，后續(xù)已在2015版WHO第2次印刷及相關參考文獻^［6］內進行了勘誤。