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這是一個人的奇跡，還是一群人的治療奇跡？ 1978年，上海市腫瘤醫(yī)院報(bào)道了這樣一個病例：一位來自山東青島的晚期肝癌患者用老鄉(xiāng)送來的槐耳，每天泡水飲用，經(jīng)過一段時間，肝癌癥狀逐步消失并長期生存，這讓本來對患者生存不抱希望的醫(yī)生們大為驚奇。 類似的案例自1992年槐耳顆粒在我國獲批上市以來，報(bào)道得越來越多。近日，“槐耳顆粒預(yù)防胃腸道惡性腫瘤根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的登記注冊研究”中期分析總結(jié)會召開。該研究中期分析結(jié)果顯示：槐耳顆粒療效非劣于放化療，可延緩疾病進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量，且安全性更好。  與會專家合影  會議現(xiàn)場 大膽的方案設(shè)計(jì)：中藥VS腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案 腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)，以療效明確的化療藥物加上放療等組成的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，長時間擁有不可撼動的絕對優(yōu)勢地位，甚至可以說是腫瘤患者的“生死判官”。腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案對患者說“不”，無異于宣判了其死刑。而槐耳顆粒，這個中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“明珠”，脫胎于中國古槐上藥用真菌的藥物，發(fā)起了對腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案的挑戰(zhàn)。 這項(xiàng)研究由吉林大學(xué)第二醫(yī)院普通外科醫(yī)院院長劉銅軍教授牽頭進(jìn)行，主要評估槐耳顆粒預(yù)防胃腸道惡性腫瘤根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效性。主要觀察指標(biāo)是無病生存期（DFS）。 截至2022年2月14日，研究已至中期，共有725例受試者入組接受研究，在剔除TNMⅠ期、Ⅳ期及失訪和主動退出的受試者后，可供分析的有522個病例（圖1）。其中，單用槐耳組263例，放化療組237例，空白組22例。中期數(shù)據(jù)顯示，槐耳顆粒療效非劣于放化療，為所有研究者注入了一劑強(qiáng)心劑。  圖1：受試者分布 “雖然目前只是中期數(shù)據(jù)結(jié)果，但整個研究結(jié)果的大趨勢不會變。”華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院尹平教授對這項(xiàng)多中心、開放、登記注冊研究質(zhì)量進(jìn)行了評估。他指出，盡管本研究并非RCT研究，但仍從多重角度保障了研究質(zhì)量。在并未設(shè)計(jì)隨機(jī)化的前提下，雖然患者年齡、腫瘤分期等數(shù)據(jù)并不均衡，但這也體現(xiàn)了真實(shí)世界研究的自然性、透明性，其真實(shí)性得以保障。在研究收尾階段，所有數(shù)據(jù)還將接受嚴(yán)格的邏輯核查、質(zhì)疑解答、統(tǒng)計(jì)分析和整體把控，全面保障數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。 研究第三方、北京岐黃藥品臨床研究中心于黎黎經(jīng)理談道：“槐耳顆粒研究經(jīng)歷疫情等不可抗力因素影響，但仍嚴(yán)格堅(jiān)持真實(shí)觀察、真實(shí)記錄，對無法來院患者也盡量保證連續(xù)用藥和完整收錄數(shù)據(jù)，以應(yīng)急預(yù)案做補(bǔ)充，并不斷提高患者用藥、檢查和隨訪依從性，全面保障研究真實(shí)可靠。” 振奮人心的結(jié)果：腫瘤患者的另一個選擇 中晚期胃腸腫瘤患者術(shù)后深受復(fù)發(fā)折磨，而以放化療為主的術(shù)后綜合治療，則是很多患者的夢魘，6~8個標(biāo)準(zhǔn)治療周期，多數(shù)人都因?yàn)椴涣挤磻?yīng)太大無法堅(jiān)持，這讓在胃腸外科領(lǐng)域深耕近40年的劉銅軍教授一直在思考：腫瘤患者放棄放化療后還能怎么辦？是否有療效更好，患者少遭罪的治療方法？ 不少人心中，天然認(rèn)為中醫(yī)藥不良作用相對較小。在此初衷下，在臨床上應(yīng)用多年且療效不錯的槐耳顆粒出現(xiàn)在劉銅軍教授的視野里，盡管相關(guān)報(bào)道很少，但劉銅軍教授愿傾力一試，“從目前研究結(jié)果來看，槐耳顆粒相較標(biāo)準(zhǔn)放化療，在DFS及總生存期（OS）（圖2和圖3）等方面結(jié)果幾乎一致，而在生存質(zhì)量等方面甚至表現(xiàn)出一定優(yōu)勢。”  圖2：無病生存曲線（DFS）  圖3：總生存曲線（OS） “有證據(jù)、有數(shù)據(jù)，這是中藥治療腫瘤里程碑式的突破。”主要研究者，大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院胃腸外科主任劉文志教授則表示，研究設(shè)計(jì)之初，便是考慮到胃腸腫瘤II~III期（TNM分期）患者需術(shù)后放化療，而其不良反應(yīng)過大，患者生存質(zhì)量很低，因而希望納入槐耳顆粒，做非劣效性試驗(yàn)。 隨著研究進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)結(jié)果比預(yù)期還好，如果將其中胃癌腸癌混雜因素剔除，槐耳顆粒效果或?qū)⒏用黠@。近年來，對于II期伴有高危因素的患者，醫(yī)師更偏向槐耳顆粒，對于III期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多、病情較重患者，則更推薦放化療。此項(xiàng)研究中期結(jié)果分析，單純使用槐耳顆粒組效果非劣于放化療組，這研究結(jié)果也給了醫(yī)師更多信心，正逐步過渡到患者自由選擇階段。 主要研究者，蘇北人民醫(yī)院普外科主任王道榮教授也對本研究作出了評價。他認(rèn)為，目前的研究數(shù)據(jù)結(jié)果喜人，令人鼓舞。如果把研究從胃腸腫瘤細(xì)化到胃癌和腸癌，單獨(dú)作以真實(shí)世界研究，將克服籠統(tǒng)研究局限性，從藥物敏感性、治療方式等方面細(xì)化研究結(jié)果。 作為國家Ⅰ類中藥抗癌新藥、外科學(xué)教材中唯一被推薦的中藥，槐耳顆粒在臨床研究中展現(xiàn)出了巨大潛力。未來，在機(jī)理探索更加深化更加明確，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷完善后，槐耳顆粒或?qū)⒃谀[瘤治療傳統(tǒng)三駕馬車（外科手術(shù)、放療、化療）之外，與靶向治療、免疫治療一起并駕齊驅(qū)，最終形成胃腸腫瘤以非手術(shù)、非放化療、非免疫治療為主的中藥治療新格局。 顛覆以往的認(rèn)知：有望解決腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移難題 自業(yè)內(nèi)注意到槐耳顆粒可用于治療腫瘤后，一系列基礎(chǔ)和臨床研究便如火如荼地開展了起來，成績斐然。 2018年5月，由陳孝平院士主導(dǎo)，全國39個臨床中心參與，歷時6年的槐耳顆粒臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在國際頂級期刊《Gut》雜志上，引起了廣泛關(guān)注。結(jié)果表明，服用槐耳顆粒能降低肝癌切除術(shù)后33%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低44.7%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這也代表了世界主流醫(yī)學(xué)界認(rèn)可了槐耳顆粒對原發(fā)性肝癌的治療效果。此外，槐耳顆粒在其他癌種的治療中亦發(fā)揮著重要作用。從1992年在我國上市至今，槐耳顆粒已獲批用于肺癌、乳腺癌、胃癌、腸癌、肝癌等五大癌種的治療，先后被納入多個臨床指南。 不同于化療藥物普遍存在療效差、毒性大，或是靶向藥與免疫藥物作用點(diǎn)窄、易產(chǎn)生耐藥性，槐耳顆粒不良反應(yīng)小，不易耐藥，對眾多癌種均具有療效，這也在“倒逼”醫(yī)學(xué)界進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，充分弄清楚其作用機(jī)制。 眾所周知，腫瘤干細(xì)胞是無序失控的，處于不受控制、無限增殖的狀態(tài)，是腫瘤形成、發(fā)展和惡化的根源，是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“罪魁禍?zhǔn)住薄Ｃ庖咝匝装Y則可以誘發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展，是名副其實(shí)的“幫兇”。現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究表明1~4，槐耳除了可以抑制成熟腫瘤細(xì)胞外，更能有效地殺死腫瘤干細(xì)胞或讓腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成正常干細(xì)胞，且控制免疫性炎癥。而無差別地對絕大部分腫瘤有效可能也是源自于其對腫瘤干細(xì)胞的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，槐耳顆粒可以讓耐藥的抗腫瘤藥逆轉(zhuǎn)，包括激素耐藥。這一系列的發(fā)現(xiàn)正好解決了目前腫瘤治療當(dāng)中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的世紀(jì)難點(diǎn)及痛點(diǎn)。 在相關(guān)證據(jù)不斷完善后，或許不久的將來，槐耳顆粒能實(shí)現(xiàn)治療前移，用以腫瘤預(yù)防，這也將是一系列更宏大更有深度的研究！ 關(guān)于“槐耳顆粒預(yù)防胃腸道惡性腫瘤根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的登記注冊研究”的介紹 該研究采用自然分組，對登記對象不進(jìn)行事先分組或隊(duì)列劃分，精確記錄在真實(shí)條件下，胃腸道惡性腫瘤患者的診斷、治療、療效和安全性情況。數(shù)據(jù)收集完成后，根據(jù)不同的分析目的，將數(shù)據(jù)分成若干亞組，進(jìn)行分析比較。 受試者納入三種治療類型——單用槐耳組、放化療組、空白組。 本次中期分析重點(diǎn)比較槐耳組和放化療組的治療效果的差異。 根據(jù)Logrank檢驗(yàn)結(jié)果，兩組的DFS生存曲線差別尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但槐耳組6月內(nèi)進(jìn)展發(fā)生4例，而放化療組發(fā)生9例；在6~24月時，兩組下降趨勢相近，而24月后，槐耳組明顯緩于放化療組。整體上，槐耳組36個月內(nèi)受試者的DFS中位時間為29.48月，放化療組為26.31月。考慮基線不平衡因素和重要協(xié)變量的影響，COX模型結(jié)果顯示槐耳組相比于放化療組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.74（0.38~1.42）。 對于 OS，分析結(jié)果與 DFS 相似。 對于 SF-36 量表，末次隨訪時，槐耳組評分較基線變化的平均值為 9.7分，放化療組為 6.3分。 亞組分析結(jié)果：槐耳組相比于放化療組的治療效應(yīng)優(yōu)勢在小于65歲，女性，直腸癌，TNM分期為II期，未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者中表現(xiàn)明顯。對于槐耳組的受試者，治療時長超過6月的受試者生存預(yù)后更好。 |
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