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撰文 | 師春煥
目前季節性流感疫情活動強度呈現上升趨勢。今天我們一起學習3種口服抗流感病毒有奧司他韋、金剛烷胺、阿比多爾。
01
作用機制[1]
奧司他韋：屬神經氨酸酶（NA）抑制劑。對已侵入人體細胞并在細胞中復制的子代病毒從細胞中釋放至關重要。奧司他韋的活性代謝產物通過抑制NA活性，阻止病毒從被感染的細胞中釋放,減少流感病毒播散。
金剛烷胺：是M2蛋白抑制藥，主要通過干擾M2蛋白離子通道活性，改變宿主細胞表面電荷，抑制病毒穿入宿主細胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干擾病毒的脫殼和成熟病毒的顆粒釋放，從而抑制了病毒的增殖，同時還能阻斷病毒的裝配，不能形成完整的病毒。
阿比多爾：屬血凝素酶抑制劑。血凝素酶是流感毒表面的一種蛋白酶，流感病毒通過其與人體細胞上的唾液酸受體結合,隨后經內吞作用進入細胞內。可抑制血凝素酶,阻止流感病毒感染人體細胞；還可誘導干擾素生成,發揮廣譜抗病毒作用。
02
適應癥
奧司他韋：預防+治療，甲流、乙流
金剛烷胺：預防+治療，甲流
注：由于流感病毒對金剛烷胺已有高度耐藥性，現已不單獨用于抗流感病毒治療，是與其他解熱鎮痛藥和抗組胺藥組成復方制劑使用，如復方氨酚烷胺片和小兒氨酚烷胺。
阿比多爾：治療，甲流、乙流
03
兒童用藥
奧司他韋：治療：≥1歲，預防：≥13歲
金剛烷胺：≥1歲(預防+治療)
阿比多爾：治療：≥2歲（俄羅斯），我國尚無經驗相關兒童臨床研究數據
04
用法用量
奧司他韋 | 金剛烷胺 | 阿比多爾 | ||
劑型 | 膠囊劑、顆粒劑 | 片劑、膠囊劑 | 片劑、膠囊劑、顆粒劑 | |
規格 | 15mg 25mg 75mg | 100mg | 0.1g | |
成人用法用量 | 治療：75mg，bid，共5天。 預防：75mg，qd，至少10天. | 200mg，qd或 100mg q12h | 0.2g tid,共5天 | |
兒童用法用量 | 治療(共5天) ≤15 kg 30 mg bid >15~23 kg 45 mg bid >23~40 kg 60 mg bid >40 kg 75 mg bid | 預防(至少10天) ≤15 kg 30 mg qd >15~23 kg 45 mg qd >23~40 kg 60 mg qd >40 kg 75 mg qd | 1～9歲小兒按體重1.5～3mg/kg，q8h，或2.2～4.4mg/kg，q12h； 9～12歲小兒，100mg q12h； | / |
不良反應 | 惡心、嘔吐、頭痛,部分患者可能會出現精神障礙并發癥。 | 常見頭痛、興奮、失眠、震顫、共濟失調等。 | 惡心、腹瀉、頭暈和血清轉氨酶升高。 | |
注意事項 | 可能會有突發呼吸困難加重對于機械通氣患者,經胃管給藥后可被充分吸收。 在使用減毒活流感疫苗兩周內不應服用奧司他韋，在服用奧司他韋后48小時內不應使用減毒活流感疫苗。 | 金剛烷胺與抗膽堿藥合用，可增加抗膽堿不良反應的危險。 金剛烷胺和抗精神病藥、多潘立酮、甲基多巴、丁苯那嗪、甲氧氯普胺等合用，可增加錐體外系不良反應的危險。 | 孕婦及哺乳期婦女、嚴重腎功能不全者、有竇房結病變或不全的患者慎用。 | |
05
藥代動力學[2]
奧司他韋 | 金剛烷胺 | 阿比多爾 | |
半衰期（h） | 6 ~ 10 | 11 ~ 15 | 10.5 |
代謝途徑 | 通過肝酯酶快速轉化為活性形式奧司他韋羧酸酯,經腎以羧酸原型藥的形式排泄 | 主要由腎臟排泄，90%以上以原形經腎隨尿排出，部分可被動再吸收 | 經肝臟和小腸代謝,主要代謝酶 是CYP3A4,其與細胞色素 3A4 抑制劑和誘導劑存在相互作用,主要以原型藥從糞便排泄 |
06
特殊人群用藥[3]
奧司他韋
妊娠女性：可以用，妊娠或產后2周內女性確診或疑似流感時應盡早開始抗病毒治療，推薦的治療劑量與成人相同。
老年人、輕度或中度肝損傷：可以使用，無需調整劑量
腎功能不全：需調整劑量。
根據eGFR[ml/（min·1.73 m2）] 進行抗凝藥物劑量調整 | ||
＞60 | 30～60 | 10～30 |
無需調整 | 30mg bid | 30 qd |
金剛烷胺
妊娠女性、老年人:慎用
哺乳期婦女：禁用
肝腎功能不全：尚無數據
阿比多爾
孕婦及哺乳期婦女、嚴重腎功能不全者：慎用
肝功能不全：尚無數據
07
有效性及耐藥性
奧司他韋:于1999年研發上市,臨床上使用普遍。臨床研究表明[4]奧司他韋可使流感患者癥狀緩解時間縮短21%，病情嚴重程度減輕38%，并發癥下降44%，住院率下降63%；發病48h內使用時可使甲型H1N1和H5N1重癥病例病死率下降50%。發病6h內應用，癥狀持續時間減少4天。
現有的臨床研究數據顯示[5],約1% ~ 1. 5%的A(H1N1) pdm09分離株對奧司他韋具有耐藥性,而對于 A(H3N2)型和乙型流感病毒菌株,奧司他韋的耐藥性一直在較低水平。
金剛烷胺：由1959年研究開發，最早是用于預防和治療流感病毒感染。抗病毒僅對抗甲型流感病毒有效，可抑制病毒繁殖。與抗生素合用，治療敗血癥、病毒性肺炎，并有退燒作用。對目前流行的流感病毒毒株高度耐藥。
阿比多爾：于1993年批準上市，2006年在中國獲準上市。俄羅斯研究發現[6],阿比多爾治療組對流感和感冒導致的臨床癥狀有加速緩解作用。國內阿比多爾流感Ⅲ期臨床研究[7]結果顯示,阿比多爾組縮短病程1天。
有研究顯示[8]將流感H7N7菌株傳代18代分離出7株病毒突變株，所有突變株均表現出HA2亞型單一突變，未出現高度耐藥株。
08
流感治療給藥時機[1]
急診非重癥流感患者：病原學確診后應及時給予抗病毒治療。
普通型流感(非妊娠女性)、無重癥高危因素者：需充分評估抗病毒治療的風險和收益。奧司他韋說明書推薦在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態為36小時內）就應開始治療。
急診重癥及危重癥流感患者：應在發病48h內啟動抗病毒治療, 無需等待病 原學確診結果。發病超過48h的急診重癥及危重癥患者,仍需予以抗病毒治療。
09
治療療程[1]
抗病毒治療療程一般為 5 ~ 7天,療程結束后如果病情仍很嚴重、有病毒復制依據或有免疫抑制狀態時,可考慮延長抗病毒療程至 10 ~ 14天。有條件者應考慮行奧司他韋流感耐藥性檢測。
目前尚未確定流感重癥患者抗流感治療的合適療程,但對臨床病程較長的流感患者,再次進行病毒學檢測有助于指導抗病毒治療的持續時間。
10
流感的預防[3]
奧司他韋和金剛烷胺可用于流感的預防，目前最常用的是奧司他韋。但是藥物預防不能代替疫苗接種。建染議對有重癥流感高危因素的密切接觸者進行暴露后藥物預防,建議不要遲于暴露后48 h用藥。
疫苗是預防流感最有效的手段。推薦60歲及以上老老年人、6月齡至5歲兒童、孕婦、6月齡以下兒童家庭成員和看護人員、慢性病和醫務人員等重點人群每年優先接種流感疫苗。
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2.袁世加. 3種口服抗流感病毒藥物藥理特性及臨床應用對比[J]. 中國藥業, 2021, 30(13):4.
3.中華人民共和國國家衛生健康委員會，國家中醫藥管理局. 流行性感冒診療方案(2020年版). 中華臨床感染病雜志，2020，13(06):401-405,411.
4.Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2000, 283(8):1016 -1024.
5.Tandel K, Sharma S, Dash PK, et al. Oseltamivir - resistant influenza A (H1N1)pdm09 virus associated with high case fatality, India 2015[J]. J
Med Virol, 2018, 90(5):836 - 843.
6.Pshenichnaya NY, Bulgakova VA, Lvov NI, et al. Clinical efficacy of umifenovir in influenza and ARVI (study ARBITR)[J]. Ter Arkh, 2019,
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7.王孟昭, 蔡柏薔, 李龍蕓, 等. 阿比朵爾治療流行性感冒的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究[ J]. 中國醫學科學院學報, 2004, 26(3):289 - 293.
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