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近期，糖友楊女士遇到了令她困擾的事情。 今年56歲的楊女士，2型糖尿病病史7年。規律服用格列齊特緩釋片60mg，2/日，阿卡波糖 100mg，3/日。平素空腹血糖波動于6-8mmol/L，餐后2小時血糖波動與9-13mmol/L，血糖總體控制良好。但這3月以來，在降糖方案不變的前提下，血糖波動大，空腹血糖最高可達15mmol/L。 這可把楊女士急壞了，隨即就診于我院門診，于是向我們提出了幾個問題： “為什么我已經規律地服用降糖藥物，血糖控制卻越來越差？是不是藥量不夠？能否自行加量？” 下面，我們通過幾個問題來幫助楊女士以及有類似情況的糖友。 1 什么是降糖藥物失效？ MMC GUAN JIA 口服降糖藥失效其實是很多Ⅱ型糖尿病患者在使用降糖藥物治療過程中經常會遇到的問題，目前根據藥物失效發生的早晚，可分為原發性失效和繼發性失效。 01 原發性失效 原發性失效指的是在糖尿病確診之初，胰島素促泌劑等口服降糖藥物完全沒有作用，血糖始終居高不下。 這種情況主要見于1： ①糖尿病病程晚期 ②胰島β細胞功能已嚴重衰竭的Ⅱ型糖尿病人  很顯然，使用格列齊特等口服降糖藥物治療7年，血糖控制良好的楊女士不屬于這種情況。 02 繼發性失效 繼發性失效是指在服藥初期，血糖控制良好。但隨著時間的推移，藥效越來越差，通過單純的加大藥物治療劑量后，血糖仍無法控制（空腹血糖＞10 mmol/L）。 研究發現，繼發性失效的發生率每年為 5%～15%，應用胰島素促泌劑治療 5 年，將有大約30%～40%的病人發生繼發性失效2。  2 為什么會發生降糖藥物失效？ MMC GUAN JIA 大致可分為以下3個原因。  01 胰島細胞的功能衰竭 Ⅱ型糖尿病的自然病程不僅僅是平均血糖水平逐年升高、抗糖尿病治療強度越來越大的過程，更是胰島功能由盛至衰的病理過程。 我國糖尿病的早期診斷率較低，許多糖尿病在確診時，胰島功能就可能面臨著一半的損傷3。伴隨著糖尿病病程的增加，胰島細胞每年以3%-5%的速度繼續衰竭，引發降糖藥物的失效。 02 胰島β細胞的抗藥性 雖然目前主流研究為磺脲類藥物“正了名”，認為磺脲類不會直接加速β細胞功能衰退4。但磺脲類降糖藥是通過刺激胰島β細胞來分泌胰島素的，長期用藥可能會導致β細胞對這類藥物的敏感性逐漸下降，使用時間越久敏感性越低，最后導致失效。 此外，降糖藥物的繼發性失效的可能還與以下因素有關：
03 繼發性感染 對于糖尿病患者來說，出現并發感染的發病率較高，其中以呼吸道感染最常見，其次為泌尿系統感染和皮膚感染5。 但這種“短暫性藥物失效”可隨著感染等急性癥狀解除后消失。 近日楊女士不存在急性感染情況，我們通過完善楊女士的檢驗檢查，發現其空腹C肽值為0.5ng/ml，提示胰島功能偏低；計算胰島素抵抗指數HOMA-IR為2.3，提示存在明顯的胰島素抵抗。 綜上，胰島功能下降+胰島素抵抗可能為楊女士發生降糖藥物繼發性失效的原因。 3 如何應對降糖藥物的失效？ MMC GUAN JIA 01 原發性失效 很大一部分患者是因為存在明顯的胰島素抵抗，導致降糖藥物的繼發性失效。可以聯合一些其他降糖機制的藥物，如通過二甲雙胍、噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑改善胰島素抵抗。以上藥物在一方面可以更有效的減低血糖，還可以減輕磺脲類降糖藥引起的體重增加。 在調整降糖藥物并進行聯合用藥之后，藥物的療效有可能會慢慢重現顯現甚至完全恢復。 02 聯合使用胰島素 通過短期外源性的胰島素能夠迅速控制血糖、減輕高血糖的毒性作用、保護殘留的胰島功能。 有些糖友在經過一段時間的胰島素聯合使用后，讓胰島細胞充分休息和功能改善，又恢復了對口服降糖藥的敏感性。所以若糖尿病患者加用其他類型的降糖藥物后，仍無法有效控制血糖，建議可以保持原有口服降糖方案不變或藥量適當減少的前提下，加用每日一次的基礎胰島素注射治療。 03 完全替換為胰島素治療 如果說以上兩種情況可以通過調整治療方案就能挽救的“假性藥物失效”，那么對于胰島β細胞功能幾乎完全喪失的患者，可謂為降糖藥物的“真性失效”了。試想，分泌胰島素的β細胞完全衰竭，體內的核心機器已經無法正常分泌胰島素，胰島素的絕對缺乏，針對于促進分泌或改善敏感性等藥物自然無效，這時候就必須考慮完全替換為胰島素治療。 可采取每日2次的預混胰島素、每日4次的“三短一長”胰島素治療方案或胰島素泵治療。  通過檢查后，發現糖友楊女士的胰島功能仍存在，所以根據她的實際情況，我們可以先通過加用二甲雙胍和/或基礎胰島素治療，糾正降糖藥物失效的問題。 04 如何避免出現藥物失效？ MMC GUAN JIA 前面已經提及，并不是每個Ⅱ型糖尿病患者都會出現降糖藥物的失效。與其在出現問題后研究如何補救措施，不如未雨綢繆，重視如何預防才是正解。 延緩或避免口服降糖藥物失效，最好的辦法就是及早發現并解除糖毒性，保護胰島β細胞功能，延緩其衰竭。此外，嚴格控制飲食，加強體育運動，避免肥胖，減輕胰島素抵抗，也是必不可少的防治措施6。   因此，建議患者要做好日常的血糖檢測、遵醫囑、門診隨診，發現藥物失效后，及時就診，完善檢驗檢查，尋找病因，盡快調整治療方案，并采取有針對性的降糖策略。 編輯&排版：MMC管家 參考文獻 1. 郭樹龍等[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2017, 33(23):2361-2363. 2. 蔡可英等[J]. 江蘇醫藥, 2012, 38(3):2. 3. 中國2型糖尿病防治指南(2020年版). 中華糖尿病雜志, 2021, 13(4):95. 4. Holman R R . [J]. Metabolism Clinical & Experimental, 2006, 55(supp-S1). 5. Katsoularis I, et al. BMJ. 2022 Apr6;377:e069590. 6. 王建華,口服降糖藥效果越來越差：失效原因與對策.丁香內分泌頻道 |
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