國產(chǎn)第2款MET抑制劑獲批，盤點30億級賽道的入局者和新機會

3 月 8 日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，批準了海和藥物 1 類新藥「谷美替尼」的上市申請。這是一款口服高選擇性 MET 抑制劑，用于 MET 外顯子 14 跳變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），此前該藥申報上市之時，曾被納入優(yōu)先審評。

截圖來自：NMPA 官網(wǎng)

間充質(zhì)上皮轉化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，最初發(fā)現(xiàn)于 1985 年，屬于 RTK 的一個獨特亞家族。MET 是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，MET 表達增加對癌癥進展和患者生存率也有預后價值，這些特征為腫瘤治療的靶點 MET 提供了理論依據(jù)。

由于 MET 突變在許多腫瘤中都有發(fā)生，MET 抑制劑市場蘊藏著巨大潛力，近年來多家國內(nèi)外藥企圍繞著 MET 小分子抑制劑、單抗、雙抗、ADC 等領域展開了激烈的角逐。

在谷美替尼獲批之際，本文將從多個方面深度剖析 MET 抑制劑市場：

1、MET 突變的特點如何？MET 賽道前景如何？

2、MET 小分子抑制劑國內(nèi)外研發(fā)情況

3、MET 單抗、雙抗、ADC 藥物國內(nèi)外研發(fā)情況

30 億級賽道，

MET 抑制劑市場前景光明

MET 通路異常激活在許多實體瘤中發(fā)生，包括腦癌，乳腺癌、結直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌和軟組織癌等，尤其是在肺肉瘤樣癌（PSC）中，可高達 31.8%，而且傳統(tǒng)化療、免疫治療都效果不佳。

這種異常激活可通過非 HGF 依賴性機制發(fā)生，主要包括 MET 14 號外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達。MET 被認為是繼 EGFR/ALK 之后 NSCLC 精準治療領域又一重要的分子治療靶點。

圖片來源：丁香園腫瘤時間

根據(jù) NCCN 指南統(tǒng)計，MET 外顯子 14 突變在非小細胞肺癌中發(fā)生的概率約為 3%，且預后較差。我國每年新發(fā)的肺癌超過 80 萬例，其中非小細胞肺癌約占 80% - 85%，在這一龐大的患者基數(shù)下，3% 突變率的 c-Met 突變患者其數(shù)量不可忽視。

據(jù)中康預計，到 2025 年 MET 外顯子突變型 NSCLC 相關治療藥物行業(yè)規(guī)模有望達到近 30 億元。另外，隨著在其他癌種的不斷拓展，MET 抑制劑的市場容量也還有潛力實現(xiàn)更大的突破。

數(shù)據(jù)來源：中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

從「一家獨大」到「百家爭鳴」，

中國 MET 小分子抑制劑賽道競爭日趨白熱化

目前全球范圍只有三款針對 METex14（MET14 外顯子）跳躍突變小分子抑制劑獲批上市，分別是默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼，以及和黃醫(yī)藥的賽沃替尼，均針對 NSCLC 患者。

卡馬替尼和特泊替尼分別于 2020 年 5 月和 2021 年 2 月獲 FDA 批準上市。目前 NCCN 指南對于 NSCLC 一線全身治療前檢出 MET 14 號外顯子跳躍突變的患者，指南優(yōu)先推薦使用卡馬替尼或特泊替尼作為一線治療。

NCCN 推薦的 MET 14 顯子跳躍突變 NSCLC 治療方案

不過兩款藥物在中國都尚未上市，其中默克的特泊替尼動作更快，其上市申請已于 22 年 3 月獲 CDE 受理，預計今年有望獲批上市；而諾華的卡馬替尼則略晚一年，今年 2 月申報上市。

「卡馬替尼」中美日歐關鍵研發(fā)節(jié)點

「特泊替尼」中美日歐關鍵研發(fā)節(jié)點

「賽沃替尼」中美日歐關鍵研發(fā)節(jié)點

以上截圖來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

賽沃替尼由阿斯利康與和黃醫(yī)藥共同研發(fā)，兩家公司的交易早在 2011 年就已經(jīng)達成。2021 年 6 月 22 日，賽沃替尼在國內(nèi)附條件批準上市，成為了中國首個且唯一獲批用于 METex14 跳躍突變 NSCLC 的創(chuàng)新藥物，填補了國內(nèi) MET 抑制劑的巨大空白；今日海和的谷美替尼獲批，又為國內(nèi)患者提供了新的治療選擇。

賽沃替尼權益流轉圖

截圖來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

賽沃替尼具有明顯的先發(fā)優(yōu)勢，不光攜手實力強大的阿斯利康，2022 年市場銷售額增長 159% 至 4120 萬美元，在 23 年 3 月 1 日其還正式進入醫(yī)保目錄。

當然，潛力靶點也不可避免吸引了多家國內(nèi)企業(yè)布局。其中既包括高選擇性靶向 MET 單靶點的 TKI，也包括針對 MET 在內(nèi)多個實體瘤靶點的新藥，各具特色。

單靶點 TKI 來看，除了剛剛獲批的谷美替尼，研發(fā)進度較快的還有浦潤奧生物的伯瑞替尼，其上市申請同樣被 CDE 納入優(yōu)先審評程序。

谷美替尼是一款口服的強效、高選擇性小分子 MET 抑制劑，其全球關鍵 II 期 GLORY 研究結果表明，在治療攜帶 MET14 外顯子（METex14）跳躍突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，總體人群客觀緩解率（ORR）為 60.9%，初治人群 ORR 更是高達 66.7%；中位緩解持續(xù)時間（DoR）為 8.2 個月，并且對腦轉移患者有效。

伯瑞替尼（CBT-101，PLB-1001）是一種運用人源腫瘤移植模型（PDX），通過轉化醫(yī)學平臺開展新藥研究篩選獲得的候選分子。它具有高度專一（靶向）性，并能通過血腦屏障，且在不同的腫瘤模型中都表現(xiàn)出很好的藥效。

伯瑞替尼最初是由原中美冠科的科學家針對 c-Met 靶點研究后設計出的一個化合物。之后，中美冠科將該產(chǎn)品的中國權益授權給浦潤奧，將中國以外權益留在公司自己手中。

值得一提的是，伯瑞替尼在含有 PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的腦膠質(zhì)瘤患者中展現(xiàn)出不俗的療效，相關臨床試驗也在進行中，這或許能增加伯瑞替尼在之后的賽道廝殺中的生存砝碼。

而多靶點酪氨酸激酶抑制劑而言，正大天晴的 TQ-B3101 和 TQ-B3139 也值得關注。兩款藥物均為 ALK/MET/ROS1 抑制劑，正分別針對 ROS1 陽性和 ALK 陽性 NSCLC 推進上市審評進程，而其布局的臨床試驗，也涵蓋到了 MET 陽性 NSCLC。

預計到 2023 年年底將有 3 - 4 款 MET 小分子抑制劑在中國獲批上市，呈現(xiàn)出百家爭鳴的局面，MET 賽道的競爭也將進入白熱化階段。

如何提升產(chǎn)品價值實現(xiàn)差異化，從而沖出重圍獲得市場的青睞，是擺在每一位參賽者面前棘手的問題。

「小荷才露尖尖角」，

單抗、雙抗、ADC 藥物方興未艾

迄今為止，尚沒有單克隆抗體類 c-MET 抑制劑獲批上市。從項目動態(tài)來看，針對這一靶點的抗體藥開發(fā)，更受企業(yè)熱捧的是雙抗和 ADC，而在上市方面拔得頭籌的則是強生的 EGFR/c-Met 雙抗 Amivantamab。這款雙抗加速批準之后，還成為了雙抗藥物中首款針對實體瘤的上市產(chǎn)品。

MET 靶點抗體藥成分類型分布

單抗方面，2016 年羅氏/基因泰克的 Onartuzumab (METMab) 針對非小細胞肺癌 III 期試驗失敗，此后未見新進展；禮來開發(fā)了 Emibetuzumab，最新一項臨床試驗的登記時間也早在 2014 年度。國內(nèi)復宏漢霖也開發(fā)了 HLX55，處于 I 期臨床狀態(tài)。

雙抗方面，Amivantamab 自然是典型代表。此前該藥基于 Ib 期臨床的優(yōu)異數(shù)據(jù)，已經(jīng)獲美國 FDA 加速批準，用于經(jīng)治的 EGFR 外顯子 20 插入突變 NSCLC。而在國內(nèi)，2020 年 9 月該藥也曾獲得 CDE 授予的突破性療法資格。

WCLC 2021 報道了 Amivantamab 的 CHRYSALIS 研究中 MET 外顯子 14 跳躍突變隊列的研究數(shù)據(jù)。Amivantamab 在 14 例可評估療效的 MET 外顯子 14 跳躍突變 NSCLC 中的客觀緩解率為 64%（5 例證實，4 例待證實），先前接受 MET 靶向治療的患者也有療效。中位確認客觀緩解時間為 4.1 個月。

EGFR/MET 雙抗和多抗，國內(nèi)布局者有岸邁、貝達和嘉和等走在前列。

岸邁生物開發(fā)的 EGFR/c-MET 雙抗 EMB-01 早在 2018 年度就啟動了 I/II 期臨床，22 年 9 月還啟動了一項聯(lián)合奧希替尼治療 EGFR 突變 NSCLC 的 Ib/II 期臨床試驗。此外值得關注的是，該藥還啟動了針對消化道癌癥的臨床試驗。

貝達藥業(yè)/Merus 的 MCLA-129 當前也處于 I/II 期臨床研究。除 NSCLC 之外，該藥也針對胃癌、結直腸癌、頭頸癌等癌種進行早期臨床評估。

GB263T 是嘉和生物研發(fā)的 EGFR/cMET/cMET 三特異性抗體，GB263T 的 I/II 期臨床試驗已完成中國首例患者給藥，用于晚期非小細胞肺癌和其他實體瘤患者的治療。

除了這些代表性項目之外，還有部分大學、機構采取了不同的靶點組合，如同濟大學的 MET/CD3 雙抗 BS001，廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的 MET/CTLA4 雙抗 BsAb-5，PharmaAbcine 的 VEGFR-2/8MET 雙抗 PIG-KM，這些都處于臨床前階段，還待觀望。

MET 靶點全球雙抗項目

截圖來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

而 Met ADC 的開發(fā)也還處于較早期階段。

據(jù)統(tǒng)計，全球共有 15 款 Met ADC 在研，雖有 9 款進入臨床階段，但大多處于 I 期階段。布局企業(yè)包括恒瑞、榮昌生物、再生元、禮來等。

進展最快的就是已進入 III 期臨床階段的 Telisotuzumab Vedotin，來自艾伯維。此外，再生元的 REGN5093-M114 已于去年 7 月在美國啟動了一項 I/II 期臨床試驗（登記號：NCT04982224），預計完成時間為 2026 年 12 月。

在國內(nèi)，據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，目前僅有 3 款靶向 MET 的 ADC 在研，除艾伯維 Telisotuzumab Vedotin 外，榮昌的 RC108 略微領先一步，進入了 II 期臨床，治療晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤。恒瑞布局的 SHR-A1403 則處于 I 期臨床階段。

結語

總之，國內(nèi)留給 c-Met 抑制劑的市場是充足的。不過作為腫瘤領域、尤其是非小細胞肺癌領域的熱門研發(fā)靶點之一，競爭又是不可謂不激烈的。

單靶點抑制劑、多靶點抑制劑、單抗、雙抗和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，僅國內(nèi)就有十余款 c-Met 靶向藥物邁入臨床階段，因此要想搶占市場先機，唯快不破。

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編輯：加一

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