“第三類藥物”即將進入“爆發期”，上海做好準備了嗎

日前，石藥集團的新冠mrna疫苗在中國納入緊急使用。有一個細節值得關注——這是中國首個在國內獲得緊急授權使用的核酸藥物。

在核酸藥物這片“藍海”中，mrna疫苗只是其中的一種“貝殼”。有別于小分子化學藥物或抗體藥物，“第三類藥物”核酸藥物能夠以前者“不可成藥”的分子為靶點，特別是對于遺傳疾病、癌癥以及病毒感染的治療有巨大潛力。

過去的一年，新冠mrna疫苗助力輝瑞重回“世界第一大藥廠”，強生、諾華、賽諾菲、禮來等巨頭紛紛“搶灘”核酸藥物領域……截至2022年底，全球在研的核酸藥物近900款，共計上市18款。

有人說，核酸藥物即將進入“爆發期”，上海能否抓住這波機遇？

【除了傳染病疫苗，還可開發腫瘤疫苗、治療遺傳疾病】

2016年，兩位“70后”海歸不約而同選擇在上?！巴鼗摹焙汀吧罡焙怂崴幬锛夹g。

這一年，距全球首款核酸藥物獲批上市，已經過去了18年；距“rna干擾技術”獲得諾貝爾獎也過去了10年。但在中國，尚無一家mrna技術路線的公司。

這一年，出生于1974年的李航文，成為斯微生物創始人、董事長兼首席執行官，這是亞洲第一家開展mrna藥物研發生產的平臺型企業；出生于1979年的林金鐘，則入職復旦大學生命科學學院，搭建了國內第一個mrna翻譯調控的基礎研究實驗室。2021年起，林金鐘兼任張江mrna國際創新中心負責人，這是中國首個mrna創新中心，致力于打造開放共享、世界一流的mrna技術創新與公共服務平臺。

李航文和林金鐘看好的，正是核酸藥物未來的市場前景。核酸作為生命遺傳信息的載體，分為脫氧核糖核酸（dna）和核糖核酸（rna）。dna是儲存、復制和傳遞遺傳信息的物質基礎，rna則在合成蛋白質中起著重要作用。一般而言，以dna為載體或操作對象的藥物稱為基因藥物，以rna為載體或靶向對象的藥物稱為核酸藥物。

“從生命科學的本質——中心法則來看，遺傳信息沿著dna-rna-蛋白質的方向傳遞。目前生物藥最成熟的是蛋白質藥物，蛋白質也是藥物的主要靶點。最近數年如火如荼的基因療法，針對的是dna。但有一個領域被大家長期忽視，那就是負責翻譯的信使rna，也就是mrna，它由dna轉錄而來?！绷纸痃姼嬖V解放日報·上觀新聞記者。

其實，很多蛋白質“不可成藥”，再加上蛋白質的三維結構極其復雜，使得小分子化學藥物或抗體藥物的設計、篩選周期往往長達數年。而核酸藥物的優點之一是篩選速度快，只需重新排列核酸的四種堿基序列，就可以開發新藥。2020年以前，疫苗研發的最短時間為5年，但輝瑞的mrna疫苗創下紀錄——40天進入臨床批次生產完成，“即插即用”的mrna技術將成為應對大規模傳染病的利器。

“當把mrna分子注入體內，好比提供了一張遺傳信息的圖紙，細胞會根據圖紙上的信息，翻譯成蛋白質，并發揮療效。而且，這個過程很安全，不需要改造基因，mrna分子完成使命后會自然降解?！绷纸痃娬f，這里有著巨大的想象空間，應用場景十分廣闊，除了傳染病疫苗，還可以開發腫瘤疫苗、治療遺傳疾病等。

這也正是張江mrna國際創新中心創立的意義所在，讓更多人參與到mrna應用的探索中來。如今，中心搭建起了mrna合成、分析、遞送等六大公共技術平臺，為國內多所高校、醫院和實驗室提供服務。接下來，中心將致力于打造國際領先的集藥物研發、孵化與產業化為一體的“mrna藥物一站式平臺”。

【建成亞洲最大mrna疫苗生產基地】

“回國之初，我們其實是奔著做腫瘤疫苗的，2018年就完成第一例個性化腫瘤疫苗的給藥。”李航文告訴解放日報·上觀新聞記者，新冠疫情暴發后，斯微生物把主要精力轉向新冠疫苗，開始了“全速跑”。斯微生物在一定程度上也成為業內的“黃埔軍?！?，培養了不少人才。

斯微生物mrna生產線 

2022年12月，斯微生物自主研發的新冠mrna疫苗在老撾獲得緊急使用授權，這是中國第一個獲得緊急使用授權的mrna疫苗。日前，該疫苗在老撾開展的ⅲ期臨床試驗已完成全部3000例受試者入組，期中分析結果已證明該臨床研究達到主要研究終點，相關數據已滾動提交至國家藥監局用于國內緊急使用授權申請。

隨著國內疫情防控政策的變化，斯微生物日前緊急申請了國內首個新冠疫苗保護效力研究的ⅲ期臨床試驗，已獲得國家藥監局批準，計劃于近期正式啟動。

“核酸藥物跟核酸檢測完全不是一回事，也不僅僅是新冠疫苗。”如今，作為國內mrna領域的拓荒者，斯微生物布局的核酸藥物版圖，已經從最開始的傳染病和腫瘤領域，擴展到了基因和細胞治療。

2022年1月，斯微生物針對晚期惡性實體瘤研發的mrna個性化疫苗，獲得澳洲i期臨床批件。這是我國首個自主研發獲得臨床批件的mrna個性化腫瘤疫苗。什么叫個性化腫瘤疫苗？“這就像鑰匙和鎖，通過人工智能計算和設計，在腫瘤突變的蛋白結構里找到'鎖’，再把mrna抗原輸入患者體內，產生免疫反應。相比萬人同藥，這是個性化的精準治療。”李航文說。

斯微生物還與百度合作開發，在國內率先引入人工智能修飾mrna序列，其目標是要像用人工智能預測蛋白質結構的“阿爾法折疊”一樣，做出核酸藥物領域里的“阿爾法折疊”。

斯微生物mrna生產線 

從實驗室的“小瓶小罐”到產業化并不容易，斯微生物在張江科學城和奉賢區東方美谷建了近5萬平方米的mrna疫苗生產基地，可實現20億劑原液產能及4億支灌裝產能，是目前亞洲最大的mrna疫苗生產基地。“沒有現成的經驗可借鑒，也是摸著石頭過河，現在我們可以自豪地說，已打通了mrna疫苗從研發到生產全鏈條一體化平臺，99%的生產物料國產化。”李航文介紹。

【sirna藥物最大優勢在罕見病】

一說到君實生物，很多人會想到首個上市的國產抗pd-1單抗藥物，以及新近上市的國產新冠藥物民得維。其實，君實布局核酸藥物已有兩三年。“我們看好小干擾rna（sirna）藥物，已在多個管線提前布局，這既是為了優化研發管線，也是為以后的研發創新做準備。”君實生物蘇州研發中心新藥研發部總監李青告訴解放日報·上觀新聞記者。

君實生物研發中心

今年2月，國家藥監局受理了君實首款治療高脂血癥產品的臨床試驗申請，目前全球尚無同類靶點的sirna藥物上市。“我們的策略是，既跟隨先進路徑，也有自己的創新。特別是利用君實生物的單抗優勢，改進sirna的遞送系統，比如嘗試遞送到腫瘤、肌肉細胞或神經細胞等?！崩钋嗾f。

sirna藥物有多大的商業價值呢？sirna藥物的突出特點是長效，比如同樣降血脂，小分子化學藥每天都要吃，打單抗一個月一針，sirna藥物一年只需打兩針甚至一針?！暗斚聅irna藥物生產成本高，目前沒有價格優勢，尤其相比小分子化學藥貴很多。這都是要解決的問題，也是關鍵的挑戰?！?/p>

在李青看來，sirna藥物的最大優勢在罕見病。眾多罕見病的靶點正是小分子化學藥或抗體藥無法靶向的，有著大量臨床上未滿足的需求，這也是核酸藥物極有競爭力的一個領域。

【“這是上海重回生物醫藥產業高地的絕佳機遇”】

截至2022年底，國內在研的核酸藥物近150款，70%左右處于臨床前階段。上海能抓住這波機遇嗎？

“把核酸藥物看作萬米長跑，美德英已經千米開外，中國才剛剛起步?！?/b>林金鐘說，以mrna藥物為例，歐美市場高速發展，專利數量劇增，而亞非拉國家遠遠落后。中國要想迎頭趕上，還需在基礎研究、核心原料設備、生產工藝、遞送系統專利、制劑工藝和質控標準下功夫。

盡管困難不少，但林金鐘認為，“這是上海重回生物醫藥產業高地的絕佳機遇”，因為底層技術的積累很重要，而上海的“勢”已經形成。況且，上海還有著深厚的mrna相關產學研資源，mrna的產業化全國領先。

對于這一發展之“勢”，李航文感同身受，“上海的創新環境和人才有著很大優勢，目前國內核酸藥物做得好的，一大半集中在張江。現在回頭看，如果當年斯微生物不在上海創業，好多東西不一定能做出來?！痹谒磥恚虾５暮怂崴幬锂a業即將進入一個爆發期，舞臺搭好了，就看怎么好好演出了。

李航文提到一個現象，歐美國家研發核酸藥物的公司大概有幾十家，即使經歷了新冠疫情，并沒有增長太多。反觀國內，僅mrna路線就多達一兩百家企業“入場”。“百家爭鳴對于行業來說是好事，但也要避免同質化競爭?！?/b>他認為，有三個“p”值得重視。第一是patent（專利），專利好比地基。大多數mrna疫苗企業以國外研發的lnp遞送系統為基礎，而斯微生物用的是聯合創始人、董事兼首席技術官沈海法發明的lpp遞送系統，避免了專利上的潛在風險。第二是platform（平臺），只要有一個技術平臺，即使某個靶點的產品失敗了，還可以“東方不亮西方亮”。第三是publication（出版物），發表論文，技術接受同行評議。

他建議將上海打造為核酸藥物的基礎研究高地，因為沒有好的基礎研究，創新就不具備持續性。

對此，李青深表贊同?！皩τ诒或炞C了的靶點，國內不少企業有著很好的藥物開發體系，可以很快推進。眼下，很多企業在推一些自己的sirna遞送系統專利平臺，但很多都是在結構上稍微改造一下，換湯不換藥?！彼X得，應該著力發展的是原創性研究，需要企業、高校、科研院所通力合作，早期布局，開發出一些新的遞送系統或新穎的靶點。

“我們有一些罕見病靶點的想法，但找不到合適的研究平臺。”李青還提及，罕見病在國外有很好的醫療支付體系，但在國內還有所欠缺。他建議，政府可提供相關政策上的支持，搭建支持罕見病研究的公共服務平臺，使藥企有更大積極性去開發罕見病藥物。