《2023 NCCN子宮頸癌臨床實踐指南（第1版）》解讀

子宮頸癌是全球女性第4位常見癌癥，嚴重威脅女性健康。2022年12月23日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）公布了《2023子宮頸癌臨床實踐指南（第1版）》。新版指南根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)進行了重大更新，包括保守性手術標準及對低風險早期子宮頸癌開展保守性手術的推薦。為更好地了解新版指南的變化，現(xiàn)對其進行簡要解讀。

（1）低風險早期子宮頸癌即經(jīng)錐切確診的ⅠA2～ⅠB1期并滿足以下條件：無淋巴脈管間隙浸潤（LVSI）、切緣陰性、鱗癌（任何級別）或普通類型腺癌（僅G1或G2）、腫瘤直徑≤2cm、浸潤深度≤10mm、影像學檢查無其他部位轉移者，如需保留生育，可行錐切加盆腔淋巴結切除（或前哨淋巴結顯影）；如無生育要求者可行筋膜外全子宮切除 盆腔淋巴結切除（或前哨淋巴結顯影）。（2）初治保留生育功能的錐切術陰性切緣要求，從術后病理至少3mm改為至少1mm。（3）小細胞神經(jīng)內分泌癌化療方案為順鉑（或卡鉑，如順鉑不耐受） 依托泊苷；前2個周期的化療可與放療同時進行（第1天和第22天）；后續(xù)2個周期在放療后施行。（4）所有子宮頸腺癌均建議病理評估人乳頭瘤病毒（HPV）狀態(tài)；首選原位雜交（ISH）或分子檢測，如上述檢測無法實現(xiàn)可做p16；對局部晚期或轉移性子宮頸癌患者可考慮檢測RET基因融合。（5）全身系統(tǒng)性治療方案更新。

仍采用2018國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）更正手術分期，影像學和手術病理評估均納入分期。

子宮頸癌手術范圍和方式按分期進行分層。

3.1    錐切和筋膜外子宮切除術    ⅠA1期、無淋巴脈管間隙浸潤患者淋巴轉移率小于1%。保留生育功能者可行錐切，不保留生育功能者可行筋膜外子宮切除術。錐切要求整塊切除部分子宮頸及子宮頸管組織，為病理專家提供一個完整的、無電外科偽影的非碎片樣本，有助于邊緣狀態(tài)評估。錐切切緣要求至少有1mm的陰性距離（切緣陰性指切緣無浸潤性病變或高度鱗狀上皮內病變）。切除深度至少為10 mm，已生育者可增加到18～20mm。推薦冷刀錐切。如能整塊切除并達到足夠的陰性切緣，也可以采用環(huán)形電切術（LEEP），但必須盡量減少燒灼切緣對病理判斷的影響。錐切組織的形狀和深度需與病灶大小、形狀和病變部位相適應。位于子宮頸管的可疑浸潤性腺癌與原位腺癌，錐切應設計成一個窄長錐形，延伸至子宮頸內口以避免遺漏子宮頸管病變。推薦在錐頂上方的子宮頸管取樣以評估是否殘留病灶。錐切既是診斷也是治療手段。不保留生育功能者，經(jīng)錐切確診的ⅠA1期淋巴脈管間隙無浸潤者可行單純筋膜外子宮切除術。ⅠA1期伴有淋巴脈管間隙浸潤者，保留生育者可行錐切加盆腔前哨淋巴結顯影或盆腔淋巴結切除術。不保留生育按ⅠA2處理。

3.2    根治性子宮切除術加雙側盆腔淋巴結切除術（或前哨淋巴結顯影）    是ⅠA2到ⅠB2及部分ⅠB3～ⅡA1期的首選治療方法。相比筋膜外子宮切除術切除了更多宮旁組織，包括部分主韌帶、宮骶韌帶和陰道上段和盆腔淋巴結，必要時切除腹主動脈旁淋巴結。根治性子宮切除術的標準術式是開腹入路（1類）。前瞻性隨機對照試驗表明，微創(chuàng)根治性子宮切除術與開腹根治性子宮切除術相比，無病生存率（DFS）和總體生存率（OS）較低。此外，最近的2項研究還表明，對于ⅠA2～ⅠB1期子宮頸癌，微創(chuàng)根治性子宮切除術與開腹手術相比OS更低。QM分型描述了三維（3D）切除程度和神經(jīng)保留，詳見指南的表2（該表無更新，詳見本刊2020年36卷第2期131頁表1）。

3.3    腹主動脈淋巴結切除    通常到達腸系膜下動脈（IMA）的水平，可根據(jù)臨床和影像學結果調整上界手術范圍。

3.4    根治性子宮頸切除術    經(jīng)陰道廣泛子宮頸切除加腹腔鏡下淋巴結切除（或前哨淋巴結顯影）適用于經(jīng)仔細篩選的ⅠA2期或ⅠB1期需要保留生育功能的患者。宮旁和陰道上段的切除范圍同QM B類根治性子宮切除術，保留子宮體。已報道有300多例妊娠，中孕流產(chǎn)率為10%，72%的患者可維持到37孕周或以上。經(jīng)腹根治性子宮頸切除術與經(jīng)陰道途徑相比能切除更多的宮旁組織，適用于部分ⅠB1～ⅠB2期患者，手術范圍類似QM C類根治性子宮切除術。

3.5    ⅡB期及以上的晚期病例    通常不采用手術治療。大多數(shù)美國的晚期患者采用放化療。在有些國家，部分ⅡB期病例可能首選根治性子宮切除術或新輔助化療后進行根治性子宮切除術。

3.6    放療后盆腔中心性復發(fā)或病灶持續(xù)存在者    采用盆腔器官廓清術仍有治愈的可能。術前需明確是否存在遠處轉移。如復發(fā)局限于盆腔，可進行手術探查。未侵犯盆壁及淋巴結者可切除盆腔器官。根據(jù)腫瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清術。若有足夠的手術切緣，可保留盆底肌肉和肛門括約肌。指南中的表3總結了盆腔器官廓清術的不同類型及切除范圍（該表無更新，詳見本刊2020年第36卷第2期131頁表2）。盆腔器官廓清術很少用于初治，僅用于不宜盆腔放療或因既往患有其他疾病，已接受過盆腔放療或局部晚期子宮頸癌不適合盆腔放療的患者。

3.7    前哨淋巴結顯影    該技術已經(jīng)被應用于經(jīng)選擇的Ⅰ期子宮頸癌患者手術程序中。盡管SLN可用于病灶直徑達4cm的患者，但腫瘤直徑＜2cm時的檢測率和顯影效果最好。操作時可直接在子宮頸的3和9點或3、6、9、12點位置注射染料或放射性膠體锝-99m（99mTc）。通過注射吲哚菁綠（ICG）者用熒光攝像頭顯影；注射99mTc者使用γ探測器探測；注射染料者直接肉眼觀察，從而在術中識別前哨淋巴結。前哨淋巴結通常位于髂外血管內側、側臍韌帶外側或閉孔窩上部。前哨淋巴結通常由病理學家進行超分期，從而可以更高程度地檢測可能會改變術后處理的微轉移。關鍵技術是嚴格按照以下檢測流程：切除所有顯影的淋巴結（這些淋巴結如HE染色無轉移，病理專家需采用更高級的檢測技術）→切除任何可疑淋巴結（不論有無顯影）→一側沒有顯影淋巴結時，切除該側淋巴結→腫瘤和宮旁組織整塊切除。這些結果可為術后的輔助治療提供依據(jù)。Meta分析結果顯示，前哨淋巴結顯影會有89%～92%的SLN檢測率和89%～90%的靈敏度。Ⅲ期臨床試驗表明，采用ICG能識別出比藍色染料更多的SLN（總體和雙側）。

4.1    放療總原則    CT為基礎的治療計劃和適形擋塊是標準的外照射（EBRT）的基礎。MRI是判斷進展期患者腫瘤軟組織和宮旁侵犯的最好方式。對于還沒有行手術分期的患者，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）影像有助于判斷淋巴結的范圍及術后有沒切除異常淋巴結。放療（RT）是作用在已知或可疑腫瘤的部位。EBRT作用在宮旁有或無主動脈旁區(qū)域。近距離放療是不行手術的原發(fā)子宮頸癌患者根治放療的重要部分。使用腔內和（或）插植的方法。大多數(shù)子宮頸癌患者接受EBRT，需要在EBRT期間行順鉑為基礎的同期化療。8周內完成治療療效最佳。

4.2    總的治療信息

4.2.1    靶體積    已經(jīng)明確了大體腫瘤體積（GTV），臨床靶體積（CTV），計劃靶體積（PTV）及危及器官（OARs），內部器官運動以及劑量體積直方圖（DVH）的概念，這些在三維適形放療，特別是調強放療（IMRT）中非常重要。特別注意細節(jié)及可重復性（包括考慮靶區(qū)和正常組織定義、病人和內部器官運動、軟組織變形和嚴格的劑量和物理治療保證），這對于正確的IMRT和相關的高度適形技術的實施非常必要。常規(guī)的圖像引導（如CBCT）應用于判斷正常內部軟組織的位置。EBRT的體積應該包括大體腫瘤（如果患者有的話）、宮旁、宮骶韌帶、距大體腫瘤足夠的陰道邊緣（至少3cm）,骶前淋巴結及其他可能危及的淋巴結。對于術中發(fā)現(xiàn)或者影像淋學上淋巴結陰性的患者，放療的靶區(qū)應包括髂內、髂外、閉孔和骶前淋巴結區(qū)域。對于有高危淋巴結轉移傾向的患者（如大腫瘤，可疑或者確定位于低位真骨盆的淋巴結），放療靶區(qū)必須覆蓋髂總淋巴結區(qū)域。對于確定有髂總和（或）腹主動脈旁淋巴結侵犯，建議擴大盆腔照射野和腹主動脈旁照射野，上升到腎血管水平（或者根據(jù)侵犯的淋巴結范圍往頭部延伸）。對于下1/3陰道侵犯的患者，應包含雙側腹股溝淋巴結。

4.2.2    外照射技術及劑量    EBRT是用多個適形野或者容積調強技術，如調強放療/容積調強放療（IMRT/VMAT）/Tomotherapy。IMRT有助于子宮切除術后和必要時治療腹主動脈旁淋巴結時減少腸道及關鍵結構的劑量。這些技術可以提高陽性淋巴結劑量。然而，適形外照射技術［如IMRT或者立體定向放療（SBRT）］不能用作為治療有完整子宮患者中心病變的近距離放療的替代方式。在完成初始的全盆腔外照射后，對于宮旁病變或者盆腔側壁侵犯的患者可以選擇性的宮旁推量5～10Gy。IMRT可以在陽性淋巴結區(qū)域給予更高的劑量，同時在其他亞臨床病灶給予更低的劑量，這叫做同時補量照射技術（SIB）。使用IMRT結合SIB能夠在短時間內對于陽性淋巴結給予更高的劑量，而避開正常器官。根據(jù)靶區(qū)和危及器官（OAR）體積，一個SIB靶區(qū)可以達到2.1～2.2Gy/次。有時額外的外照射推量是有必要的。淋巴結的靶劑量是54～63Gy，要特別注意近距離放療對這部分范圍的貢獻，關注相鄰正常器官限量。SBRT是在小區(qū)域外照射時給予1～5次非常高劑量的方式，可用于孤立轉移灶及接受再照射的局限性病變。EBRT治療亞臨床病變的劑量時40～45Gy（傳統(tǒng)分割方式時1.8～2.0 Gy，可能IMRT時予SIB）。對于沒有切除的陽性淋巴結這種局限性的病變可以給予高度適形的推量10～20Gy，但需注意近距離放療的劑量貢獻。對于接受EBRT的大多數(shù)子宮頸癌患者，應給予順鉑為基礎的同期化療。

4.2.3    術中放療    術中放療（IORT）是在開放的手術過程中對可能殘留的瘤床或孤立的未切除殘留病變實施單次照射。特別適合既往接受過放療的復發(fā)疾病。在IORT過程中，覆蓋的正常組織（如腸或者其他內臟）能夠從危險區(qū)域移開。IORT通常用電子線、近距離放療、或者小劑量的X線源，通過匹配不同規(guī)格的施源器放置在手術危險區(qū)域內而實施，這樣可以進一步限制射線暴露的區(qū)域和深度，從而避開周圍的正常器官。

4.2.4    近距離放療技術及劑量    近距離放療是不適合手術的原發(fā)子宮頸癌患者根治性放療中的重要部分。通常是用宮腔或者陰道施源器腔內治療。根據(jù)患者及腫瘤解剖特點，有完整子宮的陰道近距離放療部分是通過卵圓形、環(huán)狀或者圓柱狀施源器（結合宮腔內施源器）。對于更晚期病變或者沒有足夠退縮的患者，插植可以給予靶區(qū)更高劑量，同時降低正常組織劑量。在近距離放療前或過程中MRI可以幫助勾畫殘留的病變。如果聯(lián)合EBRT，近距離放療通常放在治療的后半部分，因為足夠的腫瘤退縮可以得到更滿意的近距離放療劑量分布。在高度選擇的非常早期患者（如ⅠA2期），單獨近距離放療（無EBRT）也可以考慮。在很少情況下，一些解剖學和腫瘤幾何形狀使得腔內近距離放療無法施行，可以用插植的方法。在選擇性的子宮切除術后患者（特別是那些有陰道黏膜陽性或安全切緣不足），陰道圓柱狀近距離放療作為EBRT的推量。處方通常是陰道表面或黏膜下5mm。分割方案有5.5Gy×2次，參考點黏膜下5mm，或者陰道黏膜表面6Gy×3次。SBRT不適合作為近距離放療的替代。A點代表一個宮旁參考點，被廣泛用于劑量參考點。然而，A點劑量系統(tǒng)包括沒有考慮腫瘤的3D形狀和個體腫瘤與周圍正常組織結構的關系。傳統(tǒng)的A點劑量根據(jù)LDR近距離治療劑量分割來確定，即40～70cGy/h LDR。通常LDR的A點劑量是70～80Gy，早期病變是5.5Gy×5次，對于大腫瘤或者治療反應差的患者是6Gy×5次。另一合理的選擇是按歐洲臨床實驗方案，高危CTV（HR-CTV） 28Gy×4次。組織間插植是用多針/管插入大體腫瘤的先進技術。插植是在腔內近距離放療不能實施或者解剖學上有利于插植的情況下可以最大限度提高靶區(qū)劑量和減少正常器官劑量。3D治療計劃可以在CT/MRI上勾畫靶區(qū)和以劑量體積直方圖（DVH）評估OAR。有證據(jù)表明，圖像引導的近距離放療可以改善預后并且減少毒性。MRI是識別殘存腫瘤軟組織圖像的最好方式，近距離放療前MRI有助于指導治療。如果沒有MRI，可以用CT作為次選，但勾畫不夠精確。治療的目標是予HR-CTV的D90相對2Gy的照射的等效生物劑量（EQD2）劑量為80～85Gy。對于大腫瘤或者治療反應差的患者，HR-CTV的D90≥87Gy。正常組織應該根據(jù)已出版的指引：2-cc直腸劑量≤65～75Gy，乙狀結腸2-cc≤70～75Gy，膀胱2-cc≤80～90Gy，如果參數(shù)達不到，應該考慮插植。對于近距離放療結合EBRT，外照射以1.8～2.0 Gy/（次·d）。臨床醫(yī)生用高劑量率近距離放療應該根據(jù)線性二次模式轉換HDR值生物等效LDR劑量。HDR分割方案為6Gy×5次就是30Gy，分5次完成，一般相對LDR近距離放療在A點（腫瘤替代劑量）的40Gy。

表1～4分別列出子宮頸癌放療正常組織推薦限制性劑量。

5.1    同期放化療    一般用順鉑單藥，不耐受者可用卡鉑。

5.2    一線聯(lián)合化療    持續(xù)性、復發(fā)轉移子宮頸癌患者如PD-L1陽性（CPS≥1）首選帕姆單抗 順鉑 紫杉醇±貝伐珠單抗或帕姆單抗 卡鉑 紫杉醇±貝伐珠單抗（1類證據(jù)）。或順鉑 紫杉醇 貝伐珠單抗或卡鉑 紫杉醇 貝伐珠單抗（1類證據(jù)）。其他推薦方案為：順鉑 紫杉醇、卡鉑 紫杉醇、拓撲替康 紫杉醇 貝伐珠單抗、拓撲替康 紫杉醇、順鉑 拓撲替康、順鉑或卡鉑單藥。

5.3    二線治療藥物    首選帕姆單抗用于PD-L1陽性或MSI-H/dMMR或TMB-H（Mb≥10）腫瘤患者；新增tisotumab vedotin-tftv。其他推薦藥物有：貝伐珠單抗、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他濱、伊立替康、拓撲替康、培美曲塞和長春瑞濱（2B級證據(jù)）。某些情況下可用藥物：納武單抗用于PD-L1陽性患者、selpercatinib用于RET融合基因患者、拉羅曲替尼、恩曲替尼用于NTRK基因陽性腫瘤（2B級證據(jù)）。

除了胸部CT不要求增強，指南中提及的MRI及CT均為增強檢查，除非有禁忌證。

6.1    初始檢查影像學推薦

6.1.1    Ⅰ期    非保留生育功能FIGO ⅠB1～ⅠB3期患者首選盆腔增強MRI評估局部病灶。首選頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT或PET-MRI評估全身情況。根據(jù)臨床癥狀及可疑轉移病灶可選擇其他影像學檢查進行診斷。全宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)的子宮頸癌的患者，建議頸部/胸部/腹部/骨盆/腹股溝PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT評估轉移性疾病和盆腔MRI評估盆腔殘留病灶。保留生育患者首選盆腔 MRI以評估局部病灶和腫瘤與子宮頸內口的距離；MRI有禁忌者可行經(jīng)陰道超聲檢查進行評估?？紤]行頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝區(qū)PET-CT（首選）或胸部/腹部/盆腔CT檢查。

6.1.2    Ⅱ～Ⅳ期    盆腔增強MRI評估局部病灶范圍；頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝區(qū)PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT檢查以評估轉移情況；根據(jù)臨床癥狀及可疑轉移病灶選擇其他影像學檢查進行診斷；全子宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)子宮頸癌者考慮頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝區(qū)PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT檢查以評估轉移情況，盆腔MRI評估盆腔殘留病灶。

6.2    隨訪時影像學檢查推薦

6.2.1    Ⅰ期    非保留生育功能患者的影像學檢查選擇基于臨床癥狀及復發(fā)/轉移灶；ⅠB3期患者或術后有高/中危因素接受輔助放療及放化療的患者，在治療結束3～6個月后可行頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝區(qū)PET-CT檢查；保留生育功能者術后6個月考慮行盆腔MRI平掃 增強檢查，之后的2～3年間每年1次；若懷疑復發(fā)，根據(jù)臨床癥狀及復發(fā)/轉移選擇其他影像學檢查。

6.2.2    Ⅱ～Ⅳ期    治療結束后3～6個月內行頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝區(qū)PET-CT檢查（首選）或胸部/腹部/盆腔CT平掃 增強檢查；治療結束后3～6個月后選擇性行盆腔MRI平掃 增強檢查；根據(jù)臨床癥狀及復發(fā)/轉移選擇其他影像學檢查。Ⅳ期患者根據(jù)癥狀或下一步處理決策選用相應的檢查方法?？梢蓮桶l(fā)轉移者均建議PET-CT及選用MRI。

ⅠA期子宮頸癌需經(jīng)錐切診斷。有適應證者加子宮頸搔刮術（ECC）。早期鱗癌卵巢轉移發(fā)生率低，＜45歲的絕經(jīng)前患者可選擇保留卵巢。前哨淋巴結顯影在腫瘤直徑＜2cm者檢出率和準確性最高。

7.1    保留生育功能    推薦用于病灶小于2cm的鱗癌，普通腺癌并非絕對禁忌。目前，尚無數(shù)據(jù)支持小細胞神經(jīng)內分泌腫瘤、胃型腺癌等病理類型的患者保留生育功能。不建議伴有高危和中危因素的患者保留生育功能。生育后是否切除子宮由患者和醫(yī)生共同確定，但強烈建議術后持續(xù)性異常液基細胞涂片或人乳頭瘤病毒（HPV）感染的患者在完成生育后切除子宮。

7.1.1    ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤    先錐切。如切緣陰性且有至少1mm的陰性距離，術后可隨訪觀察。如切緣陽性，建議再次錐切或行子宮頸切除術。該期淋巴結轉移率＜1%，不需要切除淋巴結。

7.1.2    經(jīng)錐切確診的ⅠA2～ⅠB1期    滿足下列所有條件者，即ConCerv標準：（1）無LVSI。（2）切緣陰性。（3）鱗癌（任何級別）或普通類型腺癌（G1或G2）。（4）腫瘤大小≤2cm。（5）浸潤深度≤10mm。（6）影像學檢查無其他部位轉移。錐切陰性切緣至少達1mm者可補充盆腔淋巴結切除（或前哨淋巴結顯影）；陰性切緣未達1mm者再次錐切達陰性切緣至少達1mm 盆腔淋巴結切除（或前哨淋巴結顯影）。

7.1.3    ⅠA1期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2期    可選擇：（1）根治性子宮頸切除術 盆腔淋巴結切除，可考慮行前哨淋巴結顯影。（2）錐切 盆腔淋巴結切除，可考慮行前哨淋巴結顯影。錐切切緣至少達1mm陰性者術后隨訪觀察。切緣陽性者，再次錐切達切緣至少1mm陰性或行子宮頸切除術。

7.1.4    不符合全部ConCerv標準的ⅠB1和選擇性ⅠB2期        根治性子宮頸切除術 盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結切除，可考慮行前哨淋巴結顯影。保留生育功能原則上推薦選擇腫瘤直徑≤2cm者，可選擇經(jīng)陰道或經(jīng)腹行根治性子宮頸切除術。腫瘤直徑2～4cm者，推薦行經(jīng)腹根治性子宮頸切除術。

7.2    不保留生育功能

7.2.1    ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤    先錐切診斷。切緣陰性并有手術禁忌證者，可觀察隨訪。無手術禁忌證者行筋膜外子宮切除術。切緣陽性者最好再次錐切以評估浸潤深度排除ⅠA2/ⅠB1期。不再次錐切直接手術者，切緣為子宮頸高度鱗狀上皮內病變（HSIL）行筋膜外全子宮切除，切緣為癌者行改良根治性子宮切除術 盆腔淋巴結切除術（淋巴切除證據(jù)等級2B），可考慮行前哨淋巴結顯影。

7.2.2    經(jīng)錐切確診的ⅠA2～ⅠB1期滿足全部ConCerv標準者    可行筋膜外子宮切除 盆腔淋巴結切除（或前哨淋巴結顯影）。

7.2.3    ⅠA1～ⅠA2期伴淋巴脈管間隙浸潤    可選擇：（1）改良根治性子宮切除術 盆腔淋巴結切除術，可考慮行前哨淋巴結顯影。（2）有手術禁忌證或拒絕手術者，可盆腔外照射 近距離放療，ⅠA2期伴淋巴脈管間隙浸潤可考慮在盆腔外照射同時順鉑（不能耐受順鉑用卡鉑）單藥同期放化療。

7.2.4    不符合全部ConCerv標準的ⅠB1和ⅠB2、ⅡA1期         可選擇：（1）根治性子宮切除術 盆腔淋巴結切除（證據(jù)等級1 ）±主動脈旁淋巴結切除（證據(jù)等級2B），可考慮行前哨淋巴結顯影。（2）有手術禁忌證或拒絕手術者，盆腔外照射（±同時順鉑單藥同期化療，不能耐受順鉑者用卡鉑） 近距離放療。

7.2.5    ⅠB3和ⅡA2期（初治不選擇手術者見下文7.2.7部分）    可選擇：（1）盆腔外照射 含鉑同期化療 近距離放療（證據(jù)等級1）。（2）根治性子宮切除術 盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結切除（證據(jù)等級2B）。（3）盆腔外照射 含鉑同期化療 近距離放療 子宮切除術（適用于放療效果不佳、子宮頸病灶太大超出近距離放療覆蓋范圍）（證據(jù)等級3）。

7.2.6    術后輔助治療    初治子宮頸癌手術指征推薦限于≤ⅡA2期，接受初治手術者術后輔助治療取決于手術發(fā)現(xiàn)及病理分期?！案呶Ｒ蛩亍卑馨徒Y陽性、切緣陽性和宮旁浸潤。具備任何一個“高危因素”均推薦進一步影像學檢查以了解其他部位轉移情況，然后補充盆腔外照射 含鉑同期化療（證據(jù)等級1）±近距離放療。中危因素（腫瘤大小、間質浸潤、淋巴脈管間隙陽性）按照“Sedlis標準”（證據(jù)等級1，見表5）補充盆腔外照射±含鉑同期化療（同期化療證據(jù)等級2B）。但中危因素不限于Sedlis標準，如腺癌和腫瘤靠近切緣等。Sedlis標準主要用于鱗狀細胞癌。鱗癌和腺癌組織學特異性列線圖可能提供新的工具來模擬復發(fā)風險和提出輔助治療建議。浸潤深度是鱗癌復發(fā)的重要危險因素。腫瘤大小是腺癌復發(fā)的重要危險因素，這種風險隨著LVSI而增加。

主動脈旁淋巴結陽性者先行影像學檢查以了解其他部位的轉移。如無遠處轉移者行延伸野外照射 含鉑同期化療±陰道近距離放療。影像學發(fā)現(xiàn)遠處轉移者，對有指征的疑似部位進行活檢，活檢陰性者行延伸野外照射 含鉑同期化療±陰道近距離放療，活檢陽性者進行系統(tǒng)治療加個體化放療。

7.2.7    部分ⅠB3/ⅡA2期（選擇手術者見上文7.2.4部分）和ⅡB～ⅣA期    可選擇影像學分期或手術分期（手術分期2B類證據(jù)）。

7.2.7.1    影像學分期    淋巴結陰性者行盆腔外照射 含鉑同期化療 近距離放療（證據(jù)等級1）；若CT、MRI和（或）PET-CT提示盆腔淋巴結陽性/主動脈旁淋巴結陰性，即ⅢC1r者，可選擇：（1）盆腔外照射 近距離放療 含鉑同期化療（證據(jù)等級1）±主動脈旁淋巴結放療。（2）腹主動脈旁淋巴結手術分期，陰性者即ⅢC1p行盆腔外照射 含鉑同期化療 近距離放療（證據(jù)等級1）；主動脈旁淋巴結陽性者即ⅢC2p期，行延伸野放療 含鉑同期化療 近距離放療。影像學檢查發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結和主動脈旁淋巴結均陽性即ⅢC2r者，行延伸野放療 含鉑同期化療 近距離放療。影像學檢查發(fā)現(xiàn)有遠處轉移并有臨床指征經(jīng)活檢證實轉移者，行全身治療±個體化放療。遠處轉移局限于鎖骨上淋巴結者，可以選擇根治性治療。如果原發(fā)灶已被控制，轉移灶在1～5個者可考慮立體定向放療（2B類）。

7.2.7.2    手術分期    指切除腹膜后淋巴結，病理提示：（1）淋巴結陰性者，行盆腔外照射 含鉑同期化療 近距離放療（證據(jù)等級1）。（2）盆腔淋巴結陽性、主動脈旁淋巴結陰性即ⅢC1p期行盆腔外照射 含鉑同期化療 近距離放療（證據(jù)等級1）；ⅢC2p期即主動脈旁淋巴結陽性者，需根據(jù)臨床指征補充進一步的影像學檢查以排除更廣泛的轉移。無遠處轉移者行延伸野外照射 含鉑同期化療 近距離放療。有更遠處轉移者在可疑處活檢，活檢陰性者行延伸野外照射 含鉑同期化療 近距離放療，活檢陽性者行全身治療±個體化放療。

7.2.8    ⅣB期或遠處轉移    （1）若適合局部治療，可考慮局部切除±個體化放療，或局部消融治療±個體化放療，或個體化放療±全身系統(tǒng)治療，也可考慮輔助性系統(tǒng)性治療。（2）不適合局部治療者，全身系統(tǒng)性治療或支持治療。

7.3    筋膜外子宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)的浸潤性子宮頸癌    經(jīng)病理復核確認的ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤者，可隨訪觀察。ⅠA1期伴淋巴脈管間隙浸潤或ⅠA2/ⅠB1期或切緣陽性或有肉眼殘留病灶者，先完善病史、體格檢查、血常規(guī)（含血小板）和肝腎功能檢查及影像學檢查。（1）切緣及影像學檢查均陰性者，可選擇盆腔外照射 近距離放療±含鉑同期化療。對于已切除的子宮病理無Sedlis標準所述的危險因素者也可行宮旁廣泛切除加陰道上段切除 盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結取樣（主動脈旁淋巴結取樣為2B類證據(jù)）。術后淋巴結陰性且無殘余病灶者可以觀察。術后淋巴或切緣或宮旁陽性者，補充盆腔外照射（若主動脈旁淋巴結陽性加主動脈旁區(qū)放療） 含鉑的同期化療（1類證據(jù)）±個體化近距離放療（陰道切緣陽性者）。（2）初次手術切緣為癌，存在肉眼殘留病灶、影像學檢查陽性或腫瘤特征符合Sedlis標準者，直接行盆腔外照射（若主動脈旁淋巴結陽性加主動脈旁區(qū)放療） 含鉑的同期化療（1類證據(jù)） 近距離放療（陰道切緣陽性者）。

7.4    妊娠合并子宮頸癌    妊娠合并婦科惡性腫瘤中，最常見是子宮頸癌。大多數(shù)為Ⅰ期患者。選擇延遲治療直至胎兒成熟還是立即接受治療是患者和醫(yī)生必須做出的困難選擇。推遲治療直至胎兒成熟的患者應該接受剖宮產(chǎn)，并可在剖宮產(chǎn)的同時行根治性子宮切除術和盆腔淋巴結切除術。根治性子宮頸切除術已在部分早期子宮頸癌患者中成功實施。對那些選擇放療的患者，傳統(tǒng)的放療±化療需要做適當調整。

8.1    病理特征    小細胞NECC為形態(tài)學診斷。通常與HPV相關，以16和18型多見（18型多于16型）。主要的生長方式呈彌漫性及島狀生長（細胞呈實性巢狀，巢周細胞呈柵欄狀，伴有間質收縮現(xiàn)象）；圍血管生長和厚的小梁狀生長方式，伴有匍匐狀或波浪狀的間質血管；不同程度的出現(xiàn)假腺樣或菊形團樣結構。細胞學特征包括細胞大小一致、胞界不清、胞漿稀少、核染色質呈細顆粒樣深染、核分裂象和凋亡易見。核仁不明顯。壞死常見?？珊喜⒆訉m頸腺體病變（癌前病變或癌變），可考慮診斷為腺癌混合性神經(jīng)內分泌癌。鑒別診斷小細胞和大細胞NECC比較困難。嗜鉻粒蛋白、CD56、突觸素可能表達陽性。后兩者是敏感標志物，但CD56缺乏特異性。嗜鉻粒蛋白是特異性最高的標志物，但缺乏敏感性，僅約50％～60％的小細胞NECC呈陽性。胰島素瘤相關蛋白1（INSM1）和突觸素是其他神經(jīng)內分泌標志物，陽性率分別為80%和70%。如果腫瘤表現(xiàn)出小細胞NECC的經(jīng)典形態(tài)特征，即使免疫組化標志物陰性，也可診斷，但大細胞NECC并非如此。小細胞NECC可能僅局灶陽性表達上述標志物（通常為點狀細胞質染色），甚至廣譜細胞角蛋白也為陰性。多數(shù)原發(fā)性高級別NECC為TTF1陽性，部分患者呈現(xiàn)彌漫性強陽性，但TTF1表達與肺轉移無相關。大多數(shù)NECC的p16染色為彌漫陽性。但是陽性不能用來確定腫瘤原發(fā)部位。其他部位仍可能高表達p16?？紤]HPV原位雜交（ISH）或聚合酶鏈反應（PCR）檢測。

8.2    影像學檢查

8.2.1    治療前檢查    頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝PET-CT 腦部增強MRI或胸部/腹部/盆腔CT 腦部MRI。

8.2.2    治療評估    初治如選擇同期放化療，則行胸部/腹部/盆腔CT±腦部MRI；初治如選擇新輔助化療，在接受后續(xù)治療前，應考慮重新評估以排除轉移性疾病。

8.2.3    隨訪    頸部/胸部/腹部/盆腔/腹股溝PET-CT 腦部MRI或胸部/腹部/盆腔CT 腦部MRI。

8.3    治療流程

8.3.1    腫瘤局限于子宮頸    （1）腫瘤直徑≤4cm者，首選根治性子宮切除 盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結取樣，術后行化療或同期放化療；亦可選擇同期放化療 近距離放療，后續(xù)考慮聯(lián)合其他全身治療。（2）腫瘤直徑＞4cm者，可選擇同期放化療 近距離放療，后續(xù)考慮聯(lián)合其他全身治療。亦可選擇新輔助化療然后考慮間歇性全子宮切除術，術后輔助性放療或同期放化療，后續(xù)再考慮聯(lián)合其他全身治療。新輔助化療后也可以后續(xù)同期放化療 陰道近距離放療，再考慮聯(lián)合其他全身治療?；煼桨笧轫樸K（或卡鉑，如順鉑不耐受） 依托泊苷。前2個周期的化療可與放療同時進行（第1天和第22天）。后續(xù)2個周期在完成放療后進行。

8.3.2    局部晚期（ⅠB3～ⅣA期）    首選同期放化療 近距離放療±輔助性化療。亦可選擇新輔助化療，然后同期放化療 近距離放療。治療結束后評估，若緩解，進入隨訪；若局部病灶持續(xù)存在或局部復發(fā)，考慮全身治療/姑息支持治療/盆腔廓清術。若為遠處轉移，見上文7.2.8部分。

8.3.3    遠處轉移    見上文7.2.8部分。

建議治療后2年內每3～6個月隨訪1次，第3～5年每6～12個月1次，5年后每年1次。高危患者應縮短隨訪間隔（如第1～2年每3個月1次），低危患者可以延長（如6個月1次）。至少每年進行1次子宮頸（保留生育功能者）或陰道細胞學檢查。隨訪時需進行仔細的臨床評估，教育患者了解復發(fā)的早期癥狀，如陰道排液、體重減輕、厭食，盆腔、髂關節(jié)、背部或腿部疼痛等。鼓勵患者戒煙或減少吸煙。隨訪過程中不需常規(guī)進行影像學檢查，有癥狀或懷疑復發(fā)時可選用。復發(fā)病例在治療前需經(jīng)病理證實。對于腫瘤未控或復發(fā)者，治療前需要進一步的影像學檢查或手術探查來評估病情。

復發(fā)子宮頸癌的治療包括放療±化療或手術。局部復發(fā)病例，如果初治沒有接受放療或者復發(fā)部位在原來放射野之外，能切除者可以考慮手術切除后繼續(xù)個體化外照射±全身化療±近距離放療。放療后中心性復發(fā)者可考慮盆腔器官廓清術±IORT（證據(jù)等級3）。中心性復發(fā)病灶直徑≤2cm的病例，經(jīng)仔細選擇也可以考慮行根治性子宮切除術或近距離放療。對于非中心性復發(fā)者，可選擇個體化外照射±全身化療或手術切除±術中放療或全身系統(tǒng)治療。再次復發(fā)的患者選擇化療或支持治療。

子宮頸癌患者的治療包括手術、化療、激素治療、放療和（或）免疫治療。以上治療措施可能引起相關并發(fā)癥，從而影響患者身心健康。治療后管理的重點有以下幾個方面：（1）慢性疾病的管理，如心血管疾病、胃腸功能紊亂、淋巴水腫等。（2）關注患者心理健康。（3）詳細詢問病史、全面體檢，并行必要的影像學和（或）實驗室檢查。（4）詢問泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，性功能障礙、圍絕經(jīng)期期癥狀，如外陰陰道干燥、尿失禁等，如發(fā)現(xiàn)異常，則建議轉診至適當?shù)膶I(yè)服務人員（例如物理療法、盆底治療、性療法、心理療法）。（5）建議在放射后使用陰道擴張器和保濕劑。

隨著臨床研究的不斷深入，新版指南在早期子宮頸癌的手術范圍進行了重大更新，在系統(tǒng)性治療方面也增加了新的推薦。

12.1    指南更新    新版指南最重大的更新源于MD Anderson 腫瘤中心Schmeler KM牽頭的ConCerv臨床試驗（ConCerv: a prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer［J］. Int J Gynecol Cancer，2021，31：1317-1325. doi:10.1136/ijgc-2021-002921）。有必要詳細了解該研究的主要內容才能更好理解指南的更新。ConCerv研究從2010年4月開始至2019年3月結束，歷時9年。是一項來自9個國家（包括欠發(fā)達國家）16個單位參與的前瞻性、單臂、多中心研究。入組標準（下稱ConCerv標準）包括：（1）FIGO 2009年ⅠA2～ⅠB1期子宮頸癌。（2）鱗狀細胞癌（任何級別）或腺癌（僅G1或G2）。（3）腫瘤直徑≤2cm。（4）無淋巴脈管間隙浸潤。（5）浸潤深度≤10mm。（6）影像學無轉移。（7）錐切陰性邊緣＞1mm（可重復1次錐切達切緣陰性）。符合上述所有條件者，希望保留生育功能的患者進行盆腔淋巴結評估［包括前哨淋巴結活檢和（或）系統(tǒng)性盆腔淋巴結切除術］。不保留生育功能的患者可行筋膜外子宮切除術加盆腔淋巴結評估。接受筋膜外子宮切除術且術后意外發(fā)現(xiàn)為子宮頸癌的患者，若符合ConCerv標準，也可只接受系統(tǒng)性盆腔淋巴結切除術。結果100例可評估患者入組。手術時平均年齡為38歲（23～67歲）。ⅠA2期占33%、ⅠB1期占67%。錐切 盆腔淋巴結評估44例；錐切后筋膜外子宮切除 盆腔淋巴結評估40例；意外筋膜外子宮切除后 盆腔淋巴結評估16例。5例患者（5%）盆腔淋巴結陽性。開腹手術4例，96例采用腹腔鏡或達芬奇機器人腹腔鏡進行手術。錐切后筋膜外全子宮切除 盆腔淋巴結評估40例中，1例患者在全子宮切除術標本中發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，立即失敗率為2.5%。中位隨訪時間為36.3個月（范圍0.0～68.3）。3例患者在手術后2年內復發(fā)，2年累積復發(fā)率為3.5%（95%CI 0.9%～9.0%），錐切 盆腔淋巴結評估組復發(fā)率為2.5%（1/40）。筋膜外子宮切除術 盆腔淋巴結評估組無復發(fā)，意外發(fā)現(xiàn)子宮頸癌組復發(fā)率12.5%（2/16）?？偣?例復發(fā)患者中，1例為保留生育功能的錐切患者，第1次錐切為鱗狀細胞癌，浸潤深度13mm，邊緣呈陽性。接受了第2次錐切，未發(fā)現(xiàn)浸潤癌，但錐切切緣為子宮頸上皮內瘤變（CIN）3。腹腔鏡盆腔淋巴結切除術，15個淋巴結陰性。術后3個月隨訪細胞學檢查為高度鱗狀上皮內病變。再次進行冷刀錐切，發(fā)現(xiàn)浸潤性鱗癌，邊緣陽性。最后進行了根治性子宮頸切除術，因為術中冰凍病理提示子宮頸上切緣陽性，隨后改為根治性子宮切除術，術后輔助化療。隨訪5年未發(fā)現(xiàn)復發(fā)證據(jù)。因為這1例患者的出現(xiàn)，研究者隨后對納入標準進行了修改，增加了浸潤深度≤10 mm和錐切邊緣陰性（包括子宮頸上皮內瘤變2/3和原位腺癌）2個指標。另外2例復發(fā)為進行筋膜外子宮切除術意外發(fā)現(xiàn)子宮頸癌的女性。其中1例為原位腺癌，錐切邊緣陰性，隨后進行了腹腔鏡筋膜外子宮切除術和盆腔淋巴結切除術（僅切除3個淋巴結，均陰性），術后病理為腺癌G2，浸潤深度4.2mm。11個月后盆腔復發(fā)和肺部轉移，后接受了化療，6年后死于腫瘤。另1例為鱗癌，錐切陰性切緣＜1mm，進行了腹腔鏡筋膜外子宮切除術，術后病理顯示浸潤深度6mm。隨后進行了腹腔鏡淋巴結切除術，切除11個淋巴結均陰性。10個月后腹股溝淋巴結復發(fā)。后接受了化療，4年隨訪未發(fā)現(xiàn)再復發(fā)。出現(xiàn)這2例復發(fā)后，于2016年停止入組筋膜外子宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)的子宮頸癌病例。這3例患者的復發(fā)部位均不是在子宮旁。該研究結論是早期、低風險子宮頸癌患者可進行保守性手術。

ConCerv試驗提出的保守性手術精粹是省略了宮旁和陰道上段切除，降低了手術難度、手術并發(fā)癥和后遺癥，提高患者術后的生活質量。新版指南采納ConCerv試驗研究結論，將ⅠA1～ⅠB1期子宮頸癌患者按照有無LVSI及是否符合ConCerv標準進行分流，有LVSI及不符合ConCerv標準者手術范圍按去年指南推薦，無LVSI及符合所有ConCerv標準者，盆腔淋巴結評估仍按去年指南推薦，但縮小了宮旁和陰道的切除范圍。保留生育功能者采用錐切，錐切陰性切緣標準從至少3mm減為至少1mm；不保留生育功能者采用筋膜外子宮切除術代替改良根治性或根治性子宮切除術。筋膜外子宮切除術后意外發(fā)現(xiàn)的子宮頸浸潤癌，符合ConCerv標準者，術后也推薦只需補充盆腔淋巴結評估，不需要進行宮旁廣泛加陰道上段切除術（詳見上文7.1.1～7.1.4，7.2.2～7.2.4和7.3部分）。

對于新版指南的上述推薦，有2點值得商榷：首先是符合ConCerv標準的意外發(fā)現(xiàn)子宮頸癌，術后只需補充盆腔淋巴結評估的問題。從查閱ConCerv試驗原文可得知，按該指征入組16例患者中出現(xiàn)2例復發(fā)，對于早期子宮頸癌來說，高達12.5%的2年復發(fā)率是不可接受的（LACC試驗中，隨訪4.5年，復發(fā)或死亡率微創(chuàng)組10.03%，32/319；開放組2.56%，8/312）。也正因為如此，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會于2016年停止了ConCerv試驗，直至后來經(jīng)評估認為終止意外發(fā)現(xiàn)的子宮頸癌患者入組，其他患者還是安全之后，ConCerv試驗才得以重啟。所以，我們認為對于意外發(fā)現(xiàn)的子宮頸癌患者來說，能否免除宮旁廣泛和陰道上段切除尚須進一步研究，建議仍按去年指南推薦處理。其次，是ConCerv標準中 “腫瘤大小≤2cm” 這個指標設置的合理性問題。如果是內生型病灶，腫瘤2cm即20mm，浸潤深度會超過另一個指標“浸潤深度≤10mm”；如果是肉眼可見的外生型腫瘤，可以直接在腫瘤表面活檢，沒有必要再行錐切明確診斷。在腫物表面直接取活檢的標本很難診斷LVSI，即使看到LVSI，也難以判斷真?zhèn)?。所以，對于不保留生育功能肉眼可見的外生型ⅠB1期子宮頸癌患者來說，我們還是建議直接行根治性子宮切除術 盆腔淋巴結切除術（或前哨淋巴結活檢）[±]主動脈旁淋巴結切除術為宜；保留生育功能的患者才可考慮選擇先錐切，錐切標本病理符合所有ConCerv標準者可再行盆腔淋巴結評估。我們同樣認為選擇活檢明確診斷后直接行根治性子宮頸切除術 盆腔淋巴結切除術可能更為穩(wěn)妥。

另外，雖然ConCerv試驗進行了比較嚴謹?shù)脑O計和質量控制，但入組患者畢竟只有100例，設置指標也不盡合理，單憑一項臨床試驗就改變沿用多年的臨床實踐似乎略顯倉促。我們需要關注另外2項接近完成的評估低風險子宮頸癌保守手術的前瞻性研究，即SHAPE試驗（NCT01658930，比較筋膜外子宮切除術加盆腔淋巴結切除術與根治性子宮切除術加盆腔淋巴結切除術的安全性和盆腔無復發(fā)生存率的非劣效隨機Ⅲ期研究），GOG 278試驗（NCT01649089，筋膜外子宮切除術或錐切加盆腔淋巴結切除術對患者淋巴水腫、膀胱、腸和性功能的影響和復發(fā)率、生存率分析）。在獲得更充分、更高質量臨床研究數(shù)據(jù)后，再來改變我們的臨床實踐。畢竟生存比生活更重要。

12.2    新版指南明確提出Sedlis標準主要用于鱗狀細胞癌      雖然Sedlis標準是1級證據(jù)，但發(fā)表年代已久。近年來，眾多學者在尋求比Sedlis標準更現(xiàn)代的指標來指導子宮頸癌患者術后補充治療。包括使用特異性列線圖、結合基因檢測分子標志物等新的工具或指標來模擬復發(fā)風險和提出輔助治療建議。但迄今為止，對于子宮頸鱗癌來說，Sedlis標準的地位仍然不可撼動。新工具、新指標僅在腺癌或其他類型子宮頸癌比Sedlis標準略有優(yōu)勢。

12.3    新版指南進一步明確免疫和靶向治療在子宮頸癌治療中的地位    復發(fā)轉移性子宮頸癌（鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗癌）一線聯(lián)合治療方案指南中，繼續(xù)推薦PD- L1陽性患者首選PD-1阻斷劑聯(lián)合化療和貝伐珠單抗。二線治療推薦新增tisotumab vedotin-tftv（抗體藥物偶聯(lián)物）：該推薦源于針對晚期子宮頸癌患者的innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6Ⅱ期臨床研究，共35個中心入組102 例患者，ORR達24%（95%CI 16～33）。7%的患者達到CR，17%的患者達PR。