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睡眠是人類最基本的活動之一---事實上，如果我們哪怕只有一個晚上沒有得到足夠的睡眠，我們就可能難以思考、反應以及以其他方式度過一天。然而，盡管它對功能和生存非常重要，科學家們仍然沒有完全理解睡眠是如何運作的。 在一項新的研究中，美國哈佛醫學院布拉瓦特尼克研究所神經生物學副教授Dragana Rogulja及其同事們利用果蠅和小鼠來探索人類為什么需要睡眠，以及在睡眠期間如何與世界斷開聯系。相關研究結果發表在2023年3月30日的Cell期刊上，論文標題為“A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep”。
長期以來，科學家們一直遵循這樣的原則，即睡眠屬于大腦，由大腦控制，并為大腦服務。因此，之前的研究在很大程度上集中在大腦方面，尋找睡眠對于生存來說是必要的原因。然而，如今，這些作者意識到雖然睡眠可能是為了大腦，但它不僅僅是為了大腦。睡眠是一種超級古老的行為，他們認為它起源于最早期的動物。這些動物沒有大腦；它們只有一種非常簡單的神經系統。 然后，隨著動物變得更加復雜，這些與大腦有關的睡眠目的也隨之演變。然而，科學家們觀察了被剝奪睡眠的動物的大腦，試圖找到它們死亡的原因，結果并沒有取得發現。另一方面，臨床數據顯示，人類的睡眠剝奪會導致身體的多種疾病。從某方面來說，這確實表明睡眠不僅僅是關于大腦的。 在這項新的研究中，這些作者指出當涉及到睡眠時，人們需要停止將大腦與身體分開思考。為了解決神經科學中這個最大的謎團，他們需要采取一種更綜合的方法，這就是Rogulja實驗室在睡眠方面的努力。他們發現人類真地需要思考整個身體來理解睡眠。當入睡時，人體的肌肉會放松，人體的血液循環會改變。當然，這是關于整個身體的。 研究睡眠的工具 從歷史上看，很多睡眠研究都是在人類身上進行的，但這些實驗往往是有限的和描述性的，因為無法真正在人類身上進行實驗。然而，在過去的25年里，科學家們已認識到果蠅也會睡覺；最近，Rogulja團隊又發現調節果蠅睡眠的基因在小鼠身上是保守的。當他們開始他們的實驗室時，他們只使用果蠅作為研究睡眠的模型系統，但后來也能夠建立一種小鼠模型。果蠅使他們能夠快速地測試很多假設，并進行大型的、無偏見的遺傳篩選，然后他們可以在小鼠身上測試在果蠅身上取得的發現，因為小鼠作為哺乳動物，與人類更為相似。 在之前的一項新的研究中，Rogulja團隊已發現為睡眠少的果蠅壽命更短：他們看到一種相關性，即果蠅失去的睡眠越多，它們的死亡速度越快（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.049）。有趣的是，睡眠剝奪的模式并不重要。重要的是睡眠不足的程度。似乎存在一個表明睡眠不足與死亡有關的轉折點，這說明與一般的磨損相比，身體可能會發生一些特定的事情。 為了進一步研究這個問題，Rogulja團隊用細胞損傷的標記物對睡眠不足的果蠅的不同器官進行染色。他們發現，在腸道中，氧化分子有所增加，而氧化的峰值與果蠅開始死亡的這個轉折點相關。他們在被剝奪睡眠的小鼠身上證實了這一發現。但當他們給被剝奪睡眠的果蠅服用抗氧化劑或激活腸道中產生抗氧化劑的基因時，他們發現這些果蠅可以在很少或沒有睡眠的情況下存活下來，這表明腸道是睡眠的一種非常重要的靶標。 這些發現對人類的意義 這些研究結果表明，如果人們能夠防止腸道內的氧化，也許能夠抵消失去睡眠的影響。這很重要，因為很多疾病都與腸道功能紊亂有關，當睡眠不足時出現的很多疾病實際上可能是腸道損傷的后果。這些作者如今開始思考如何診斷人類缺乏睡眠導致的腸道氧化。他們想要設計“可吞咽物”---人們可以吞下的藥丸或藥片，通過改變排出的糞便顏色來報告腸道的氧化狀態。 這些作者還在尋找生物標志物：已經在體內循環的、表明缺乏睡眠和腸道氧化的分子。Rogulja實驗室里有醫生正在對被剝奪睡眠的小鼠進行分析，以尋找這類生物標志物。他們已經有一些分子是有希望的氧化標志物，并且似乎隨著抗氧化劑治療而減少。最終，也許有可能設計出可以口服的補充劑，以扭轉因缺乏睡眠而導致的腸道氧化現象。 在這項新的研究中，Rogulja團隊探討了大腦在睡眠期間如何與環境斷開聯系。在此之前，目前還不清楚大腦中是否有一個地方在睡眠時所有的感覺信息都被減弱，或者是否有多個這樣的地方。例如，在睡眠期間，觸摸和溫度的處理方式是否相同？Rogulja實驗室的博士后研究員Iris Titos建立了一種系統，可以向果蠅提供溫和、中等或高水平的振動。通常情況下，當使用低強度的振動時，很少有果蠅醒來，而當使用高強度的振動時，幾乎所有的果蠅都有反應。然后，他們做了一項大規模的遺傳篩選，以確定控制果蠅如何容易醒來的基因---使果蠅超級容易醒來的基因，以及讓果蠅在地震中基本上睡著的基因。 遺傳篩選結果 這項遺傳篩選的結果非常有趣。Rogulja團隊確定了一個編碼稱為CCHa1的分子的基因。當他們剔除果蠅體內的CCHa1時，它們非常容易醒來---因此，在特定的振動水平下，不是20%的果蠅醒來，而是90%的果蠅醒來。然而，雖然CCHa1在神經系統和腸道中都存在，但只有當他們在腸道中剔除它時，果蠅才更容易被喚醒。腸道中產生CCHa1的細胞被稱為腸道內分泌細胞（enteroendocrine cell），它們實際上與神經元具有許多特征，甚至可以與神經元連接和交流。這些細胞面向腸道內部，它們有點像“品嘗”腸道的內含物。
圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.022。 Rogulja團隊發現，飲食中蛋白的濃度越高，這些腸道內分泌細胞產生的CCHa1就越多。然后這種分子從腸道到達大腦，在那里它向一小群多巴胺能神經元發出信號，這些神經元也接收有關振動的信息。這些神經元產生通常會促進喚醒但在這種情況下會抑制喚醒的多巴胺。振動削弱了多巴胺能神經元的活動，這導致果蠅更容易醒來。腸道產生的CCHa1基本上緩沖了多巴胺能神經元對振動的影響，使果蠅能夠在更大程度上忽略環境，睡得更深。 Rogulja團隊還發現，CCHa1途徑雖然對機械感覺信息的門控至關重要，但對果蠅在暴露于熱的情況下是否容易醒來沒有影響，這表明不同的感覺模式（比如振動和溫度）可以獨立門控。最后，他們發現，蛋白含量高的飲食也改善了小鼠的睡眠質量，使它們對機械干擾的抵抗力更強。他們如今正在測試小鼠體內是否有類似的信號傳導途徑。 從其他研究中人們已知道，當動物挨餓時，它們會抑制睡眠，以便進行覓食。相比之下，當它們吃飽時，特別是當它們通過攝入蛋白吃飽時，它們往往會睡得更多。如今，Rogulja團隊發現當飲食中有更多的蛋白時，動物也會睡得更深，反應更少。這表明，如果動物不需要尋找食物，它們可以與環境斷開聯系，躲在某個地方睡覺，這可能更安全。更廣泛地說，我們的研究提示著飲食選擇影響睡眠質量。如今，科學家們可以在人類身上探索這種聯系，以了解如何操縱飲食來改善睡眠。 Rogulja認為人們應該意識到的一件事是，我們的感覺和我們身體里發生的事情不一定相同。在這項新的研究中，他們發現有可能將困倦的感覺與睡眠的需要分開---一些睡眠不足的動物不一定感到困倦，可以看出這是因為它們在停止睡眠剝奪后沒有額外的睡眠來補足睡眠，但這些動物仍然因為缺乏睡眠而死亡。 這意味著，即使人們可以欺騙自己不覺得困，睡眠不足仍然會對身體產生負面影響---例如，如果服用了一種讓人們感到清醒的物質，腸道也會發生同樣數量的氧化。人們可能會說他們每晚只睡幾個小時沒關系，但他們的意思是他們可以熬過一天。他們的身體仍然會記錄睡眠不足的情況。科學家們真地不知道由于睡眠不足，人們的身體發生了什么變化，人們可能需要比自己認為的更多的睡眠。（生物谷 Bioon.com） 參考資料： Iris Titos et al. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.022   |
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來自： 子孫滿堂康復師 > 《藥學科 醫藥研究》
