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近期，麻省理工學院的科學家找到了一種全新的阿爾茨海默病治療策略，他們確認針對一種患者大腦過度活躍的酶CDK5，可以逆轉神經退化，減輕阿爾茨海默病癥狀。相關論文已發表于PNAS。  研究通訊作者蔡立慧（Li-Huei Tsai）博士長期致力于CDK5的研究，她曾鑒定CDK5基因會編碼一種細胞周期蛋白依賴性激酶，但獨特的是，CDK5并不參與相關的細胞分裂過程，反倒是與神經系統發育、突觸功能調節有關。 CDK5平時需要一個搭檔P35蛋白產生互作才能被激活，當P35蛋白結合時，CDK5結構發生變化并使其能夠將特定靶標磷酸化。但在阿爾茨海默病患者大腦中，P35會被切割成異常的小蛋白P25，P25仍然可以與CDK5結合，但是作用時間要更長。 這就意味著，患者大腦中的CDK5會長期處于激活狀態，不斷參與磷酸化過程，甚至還能磷酸化非常規靶標的tau蛋白，這會導致神經原纖維纏結的形成，也是阿爾茨海默病的重要標志之一。 過去一些研究曾研發了針對P25的小分子藥物，但測試時副作用較大，還會影響其他CDK蛋白。而在新研究中，研究決定進一步縮小藥物的作用范圍，作者設計了一種全新的多肽，整個多肽由12個氨基酸組成，這種多肽序列同CDK5與P25結合的關鍵區域相同。 在實驗室測試中，研究者發現使用多肽可以降低培養皿中神經元的CDK5活性，但是它不會影響CDK5與P35的結合，也不會與其他CDK發生相互作用。這說明這種多肽可以特異性針對CDK5與P25的結合過程。  ▲研究團隊使用多肽治療后，可從多個方面改善阿爾茨海默病癥狀（圖片來源：參考資料[1]）而在阿爾茨海默病模型小鼠測試中，如果使用多肽治療處理，小鼠的DNA損傷、神經炎癥和神經元減少等癥狀都會得到有效控制。與此同時，異常的tau蛋白數量也會顯著下降。在空間記憶任務中，經過多肽治療的小鼠也表現得更好。 研究者指出，這種多肽經過注射后可以穿過血腦屏障到達海馬體和其他腦區，直接作用于神經元，他們下一步計劃探索其是否會有可能的臨床副作用，并進一步推動其臨床應用。 參考資料： [1] Ping-Chieh Pao et al, A Cdk5-derived peptide inhibits Cdk5/p25 activity and improves neurodegenerative phenotypes, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2217864120 [2] A new peptide may hold potential as an Alzheimer's treatment. Retrieved April 17, 2023 from https:///news/2023-04-peptide-potential-alzheimer-treatment.html 發布于：上海 |
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