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大腦老化是老年癡呆等許多神經(jīng)退行性疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。大腦中能量供應(yīng)不足與腦部功能退化相關(guān)。但仍有許多未解之謎，是什么導(dǎo)致腦部供能不足？ 此外，腦老化的過程究竟是不是呈線性，是從早年到晚年一點(diǎn)點(diǎn)逐漸衰老，還是在某階段突然斷崖式衰老？ 首都醫(yī)科大學(xué)最近發(fā)表于Nature子刊的一篇論文，發(fā)現(xiàn)了促使大腦衰老的內(nèi)源性介質(zhì)，確定了大腦在某個(gè)年齡節(jié)點(diǎn)會(huì)發(fā)生斷崖式衰老，通過干預(yù)大腦中一種蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，可以延緩大腦衰老，甚至延長(zhǎng)壽命。   線粒體被形象地喻為“細(xì)胞發(fā)電廠”，它是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，能產(chǎn)生ATP，為生命活動(dòng)供能。人類中年之后每日總能量消耗率顯著下降，這與線粒體功能障礙有著分不開的關(guān)系。 首都醫(yī)科大學(xué)的研究人員在果蠅大腦老化實(shí)驗(yàn)中也得出同樣的結(jié)論：總壽命為82天的果蠅，在日齡30、65和74天時(shí)，由線粒體呼吸作用產(chǎn)生的CO2水平有較大幅度下降；大腦中ATP的含量在日齡35天（壽命后1/3）時(shí)也開始明顯下降。 這些結(jié)果都指向一點(diǎn)，在大腦衰老過程中，線粒體這個(gè)“發(fā)電廠”出現(xiàn)了問題，動(dòng)力逐漸減少，呼吸作用減弱。  圖注：果蠅大腦內(nèi)細(xì)胞線粒體呼吸作用產(chǎn)生CO2和ATP的水平變化 與此同時(shí)，由于鈣在調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)和代謝中扮演著至關(guān)重要的角色，且老化的神經(jīng)元中會(huì)出現(xiàn)鈣過載現(xiàn)象（鈣離子濃度過高），本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步測(cè)量了腦老化進(jìn)程中線粒體內(nèi)的鈣離子水平。 結(jié)果表明，衰老果蠅壽命剩下最后1/10時(shí)（日齡70天），果蠅線粒體內(nèi)鈣離子濃度顯著升高。  圖注：果蠅線粒體內(nèi)鈣離子濃度隨年齡變化（Rhod2-AM的強(qiáng)度表示鈣離子相對(duì)水平） 大腦衰老與線粒體數(shù)量減少、代謝功能障礙相關(guān)，而線粒體出問題又和鈣過載有關(guān)。是什么物質(zhì)在讓鈣離子在神經(jīng)元聚集，悄悄地削弱線粒體的動(dòng)力？  之前的研究表明，果蠅大腦神經(jīng)元中的鈣過載是通過Vimar/Miro和Drp1通路介導(dǎo)的線粒體碎裂和細(xì)胞死亡。如果Vimar蛋白功能喪失，能避免線粒體碎裂，但并不能減輕減少鈣過載程度。 這啟發(fā)了研究人員，他們決定進(jìn)一步探究Vimar蛋白在大腦衰老過程中的變化。 為全面對(duì)照，實(shí)驗(yàn)共測(cè)試了六種線粒體融合裂變相關(guān)蛋白，研究它們?cè)诠壦ダ线^程中的表達(dá)水平變化情況。結(jié)果顯示，Vimar、Miro和DRP1蛋白在果蠅中年后（30天）表達(dá)水平顯著提升，其他三種線粒體相關(guān)蛋白質(zhì)水平變化幅度不大。 這說明衰老晚期的線粒體碎裂可能受Vimar、Miro和DRP1三種蛋白調(diào)控。接下來的實(shí)驗(yàn)主要探究了其中最關(guān)鍵的Vimar蛋白對(duì)大腦功能的影響。  圖注：果蠅衰老過程中，線粒體相關(guān)蛋白表達(dá)水平變化 Vimar蛋白是細(xì)胞核內(nèi)的“建筑工人”，它可以像搭建房屋一樣，通過結(jié)合DNA來構(gòu)建染色體的三維結(jié)構(gòu)，從而幫助維持染色體的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)。 研究人員發(fā)現(xiàn)中年后Vimar蛋白的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致果蠅大腦過早衰老，他們還通過藥物RU486誘導(dǎo)驅(qū)動(dòng)中年（30天約為壽命后1/3）果蠅體內(nèi)Vimar過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)它們攀爬能力下降，這是果蠅大腦老化的一個(gè)標(biāo)志。 原來介導(dǎo)鈣過載的Vimar才是大腦“動(dòng)力不足”真正的背后推手。  圖注：藥物誘導(dǎo)中年果蠅Vimar過度表達(dá)后，其攀爬能力下降 雖然Vimar與鈣過載相關(guān)，但是Vimar的過度表達(dá)和鈣過載不會(huì)產(chǎn)生累加效應(yīng)，表明它們是通過相同途徑介導(dǎo)果蠅衰老的。  既然Vimar的過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)衰老，研究人員假設(shè)通過下調(diào)Vimar的水平，可以減輕與衰老相關(guān)的大腦功能衰退，延長(zhǎng)壽命。 首先在果蠅身上驗(yàn)證了這一假設(shè)，通過RNAi基因靜默技術(shù)，研究人員抑制了果蠅Vimar的表達(dá)。 在日齡55天（總壽命62天）下調(diào)Vimar表達(dá)水平的果蠅，大腦中ATP水平明顯上升，且存活率上升。  圖注：抑制果蠅Vimar表達(dá) 因?yàn)樾∈蟠竽X老化和人類非常相似，所以研究者們繼續(xù)通過調(diào)控Vimar在小鼠中的同源物RAP1GDS1在小鼠身上展開實(shí)驗(yàn)。 在小鼠27個(gè)月（壽命后1/10）時(shí)，RAP1GDS1的表達(dá)水平比年輕小鼠高約2.5倍。實(shí)驗(yàn)中，RAP1GDS1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠在筑巢測(cè)試中表現(xiàn)出行為缺陷，這種筑巢缺陷與腦損傷相關(guān)，是一種早期大腦功能障礙。  圖注：不同年齡段小鼠RAP1GDS1表達(dá)情況 而敲低RAP1GDS1表達(dá)后的衰老小鼠，在多項(xiàng)行為測(cè)試中表現(xiàn)良好，比如更愿意在中心區(qū)域停留，而不是自閉地躲在四周角落里，表明小鼠大腦功能有所改善。  圖注：RAP1GDS1過表達(dá)小鼠和RAP1GDS1敲低小鼠在露天場(chǎng)地的活動(dòng)路線及中心停留時(shí)間 腦部的年輕化也會(huì)進(jìn)而影響小鼠壽命，敲低RAP1GDS1的表達(dá)水平還有延壽效果。RAP1GDS1過表達(dá)的小鼠存活率從8-9個(gè)月開始急速下降，而下調(diào)RAP1GDS1的小鼠，全部存活。在超100日齡時(shí)，對(duì)照組未敲低小鼠死亡率已達(dá)33%，而敲低組小鼠仍然存活。 圖注：左：RAP1GDS1過表達(dá)小鼠存活率驟降；右：敲低RAP1GDS1的衰老小鼠壽命延長(zhǎng) 這些結(jié)果表明，RAP1GDS1的下調(diào)可能延緩小鼠大腦老化，促進(jìn)小鼠健康壽命的延長(zhǎng)。由此我們或許可以推斷，在人類中下調(diào)Vimar蛋白的表達(dá)，也能延緩人類大腦老化，延長(zhǎng)健康壽命。 原來大腦也存在“斷崖式”的衰老階段，中年（壽命的后1/3）和后1/10是兩個(gè)重要的大腦衰老轉(zhuǎn)變節(jié)點(diǎn)，若以80歲為預(yù)期平均壽命計(jì)算，也就是54歲開始出現(xiàn)大腦衰老，72歲大腦加速衰老。 而延緩腦部衰老的關(guān)鍵就在于調(diào)控Vimar的表達(dá)水平，如何控制降低它的表達(dá)水平，能夠提前干預(yù)這些重要節(jié)點(diǎn)，延緩腦部衰老，是未來研究的一個(gè)方向。 衰老難自知，唯有時(shí)光尺 時(shí)光尺3.0全新上線啦！
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