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美國當地時間 5 月 3 日，禮來公司宣布其開發的 Donanemab 在早期阿爾茨海默病患者的 Ⅲ 期臨床試驗中達到了主要終點和所有測量認知和功能下降的次要終點。數據顯示，與安慰劑相比，Donanemab 能夠使患者的認知能力下降速度降低了 35%。  ▲圖｜禮來發布官方資料（來源：公司官網） 受此消息影響，禮來的股價應聲上漲，截至美東時間 5 月 3 日 10 時左右，禮來股價上漲近 18 美元，達到每股 422.06 美元，而該公司市值也突破 4000 億美元。 禮來官方聲稱，“接下來將會基于這些積極的試驗結果盡快在全球提交監管申請，預計將在本季度向美國 FDA 提交申請，并計劃與 FDA 和全球其他監管機構合作以期能夠通過最快的方式來獲得批準，該藥物最快有望在明年上半年獲批上市。” 禮來表示，此次臨床試驗的全部數據將在今年 7 月份舉辦的阿爾茨海默病協會國際會議上進行公布，并提交發表在同行評審的臨床期刊上。 早期患者療效顯著，中/晚期患者也可能受益 據官網資料顯示，TRAILBLAZER-ALZ 2 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 Ⅲ 期臨床試驗，主要用于評估禮來開發的一種研究性 β-淀粉樣蛋白靶向治療藥物——Donanemab 的有效性和安全性。 此次臨床試驗招募了處于輕度認知障礙和輕度癡呆癥階段的早期阿爾茨海默病（AD）患者，并確認這些患者存在 AD 神經病理學特征，試驗者在達到預先指定的淀粉樣斑塊清除水平后完成了 Donanemab 的治療。 在這項臨床試驗中，研究人員根據試驗者大腦中的 tau 蛋白水平進行了分層（tau 蛋白是 AD 進展的預測性生物標志物），其中，研究的目標人群為具有中等水平的 tau 和 AD 臨床癥狀的患者組成，共包含 1182 名患者。  ▲圖｜中等水平 tau 患者試驗數據分析表格（來源：公司官網） 試驗結果顯示，根據阿爾茨海默病綜合評定量表（iADRS）衡量，在為期 18 個月的臨床試驗中，接受 Donanemab 治療的 1182 名患者的記憶力下降、認知功能以及處理日常任務的能力均降低了 35%，達到了從基線到 18 個月變化的主要終點。而一個重要的次要終點（臨床癡呆評級的框數總和，CDR-SB）顯示在 18 個月內下降速度減緩了 36%，并顯示出具有相似程度的高度統計學意義的臨床益處。 與此同時，有 47% 接受 Donanemab 治療的試驗者在一年后沒有出現可測量的癥狀惡化（通過 CDR-SB 沒有下降進行衡量），而接受安慰劑治療的試驗者中的這一比例為 29%；除此之外，與服用安慰劑的參與者相比，服用該藥物的試驗者進展到阿爾茨海默病下一階段的風險降低了 39%。 需要注意的是，該項臨床試驗共招募了 1736 名患者，其中具有中等水平 tau 和高水平 tau 的患者分別為 1182 名和 552 名，由于考慮到高水平 tau 患者的病情進展更快并且對治療的反應更小，因此這項臨床試驗將中等水平 tau 患者視為主要目標人群。 在綜合了全部的 1736 名試驗者（包括中/高水平 tau 患者）之后，Donanemab 的所有臨床終點仍顯示出有意義的積極結果：CDR-SB 和 iADRS 的下降減緩分別為 29% 和 22%。這意味著，Donanemab 除了針對早期階段的 AD 患者療效顯著，中/晚期 AD 患者也能夠從該藥物中受益。  ▲圖｜綜合中/高水平 tau 患者試驗數據分析表格（來源：公司官網） 據官網資料顯示，在此次臨床試驗中，Donanemab 除了能夠減緩認知和功能衰退外，在開始治療后 6 個月就顯著降低了腦淀粉樣蛋白斑塊水平，許多患者達到了淀粉樣蛋白水平被認為對病理學呈陰性，中等水平 tau 患者中有 34% 的試驗者在 6 個月時實現了淀粉樣蛋白清除，71% 在 12 個月時實現了清除。 “這些數據證實了我們在這項研究中所觀察到的益處，Donanemab 如果獲得批準，可能代表著早期癥狀性阿爾茨海默病患者向前邁出的重要一步，并使他們有可能繼續回歸正常生活。我們相信這些數據符合醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）所描述的'高水平證據’。”禮來執行副總裁兼神經科學總裁 Anne White 表示。 “在過去的二十年里，禮來的科學家通過闡明阿爾茨海默病的病理學基本機制，并發現追蹤病理學的成像和血液生物標志物工具，在對抗阿爾茨海默病方面開辟了新的道路。我們非常高興 Donanemab 在本次試驗中取得了積極的臨床結果，這些數據具有令人信服的統計意義。”禮來首席科學和醫學官兼禮來研究實驗室總裁 Daniel Skovronsky 博士說道。 業界對此試驗數據持謹慎樂觀態度 據世衛組織統計，目前世界范圍有超 5500 萬人患有 AD，預計到 2050 年，患者數量可能增加至 1.4 億人。作為一種常見的神經系統退行性疾病，AD 臨床癥狀表現為認知障礙、記憶失衡以及行為異常等，其發病較為隱匿且早期診斷困難，對全球公共衛生系統造成了沉重的社會和經濟負擔。 由于 AD 的致病機制極為復雜，現階段醫學界仍未完全破解其發病原因，目前現行的主流方向有兩個，一個是 tau 蛋白的異常導致形成神經原纖維纏結，另一個是 β-淀粉樣蛋白在神經細胞外異常沉積。圍繞這兩個突破口，包括輝瑞、強生、羅氏、衛材、渤健等很多大型國際醫藥公司多年來投入大量人力資金開發 AD 藥物，但大都以失敗告終。 比如，早在 2012 年輝瑞和強生宣布停止針對 bapinuezumab 藥物的研發；2018 年，禮來和阿斯利康宣布停止針對 lanabecestat 藥物的臨床 Ⅲ 期試驗；去年 6 月，羅氏宣布其開發的 Aβ 單抗 crenezumab 藥物的 Ⅱ 期臨床試驗失敗。 直到去年 9 月，衛材/渤健公布的一項 Ⅲ 期臨床試驗數據燃起了業界對于 AD 藥物的希望，在為期 18 個月的研究中，兩家公司聯合開發的 Leqembi（lecanemab）使 AD 患者認知能力下降速度減緩了 27%。值得一提的是，這是全球首款在最后臨床試驗階段中仍然具有明顯抑制 AD 病情發展的藥物。 時間回到當下，此次禮來開發的 Donanemab 憑借所取得的臨床試驗積極結果成為 Leqembi 的有力競爭者。  （來源：衛材） 然而也有一些業內人士持謹慎態度，在他們看來，“鑒于長期以來在阿爾茨海默病藥物開發方面幾乎沒有什么好消息，并且其中也不乏有一些公司存在夸大療效的可能。此外還需要注意的是，這些積極結果并不代表 Donanemab 可以治愈（或逆轉）阿爾茨海默病，即使那些對該藥物反應良好的患者也可能隨著疾病進展而出現認知功能下降，只是下降速度比未用藥前更慢而已。” 日本前五大證券公司之一瑞穗證券在給客戶的一份報告中寫道，“對比禮來開發的 Donanemab 和衛材/渤健開發的 Leqembi，前者似乎在官方宣稱的療效方面（認知衰退減緩 35%）更具優勢，但后者的安全性方面表現更好，這對于使用新藥的老年患者而言可能很重要。”整體而言，焦點集中在有效性和安全性兩個方面。 有效性方面。據悉，禮來針對 Donanemab 的 Ⅲ 期 TRAILLAZER-ALZ 2 臨床試驗并不包括低 tau 患者的結果，這是與衛材/渤健 Ⅲ 期 CLARITY-AD 臨床試驗的一個關鍵區別。 認知衰退減緩 35% 是禮來從 1182 名中等水平 tau 患者（不包括低水平 tau 患者）統計而來的試驗數據，而當擴大到整個試驗人群 1736 名患者時，Donanemab 在 18 個月時表現出 29% 的認知衰退減緩，這一數字僅比衛材/渤健在去年 9 月公布的 Ⅲ 期臨床試驗結果（27%）高出 2%。 安全性方面。瑞穗證券和硅谷銀行證券的分析師表示，“Donanemab 的淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）發生率更高，包括兩名患者死亡以及一名患者出現 ARIA 事件后死亡，相較之下，衛材/渤健開發的 Leqembi 在安全性方面表現更好。” 具體而言，Donanemab 臨床試驗中腦腫脹（ARIA-E）和小腦出血（ARIA-H）的發生率分別為 24% 和 31.4%，而 Leqembi 的發生率分別為 12.6% 和 17.3%，其中 ARIA-E 的發生率大約是 Leqembi 試驗數據的兩倍。同時，Donanemab 的癥狀性 ARIA 也更高，為 6.1%，而 Leqembi 為 2.8%。此外，衛材/渤健還報告了 ARIA 的合并數據，比率為 21.5%，而禮來發布的結果中并沒有這項數據。 與此同時，硅谷銀行證券希望在一些項目上獲得更多細節，比如 ApoE4 基因攜帶者的數據，這是阿爾茨海默病的關鍵風險因素之一，其他細節比如 Donanemab 對比安慰劑相關的臨床衰退開始分離的時間、停藥率、全 ARIA 率，以及更多 ARIA 與安慰劑的相關信息。 對此，禮來承諾將在阿爾茨海默病協會國際會議上披露更多詳細數據。 免責聲明：本文旨在傳遞生物醫藥最新訊息，不代表平臺立場，不構成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準。本文也不是治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。 |
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