Nature Aging：腸道特異性端粒酶可延長(zhǎng)端粒并延緩全身衰老

端粒是真核細(xì)胞線性染色體的末端結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞復(fù)制過程中起保護(hù)作用，避免DNA受到損傷，并且像帽子一樣有效防止染色體間末端重組、融合和染色體退化。

在細(xì)胞有絲分裂的過程中，端粒會(huì)隨著分裂次數(shù)的增加逐漸縮短，當(dāng)端粒縮短到一定程度時(shí)便無法繼續(xù)維持染色體的穩(wěn)定，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙直至死亡。因此端粒縮短也被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志，而端粒酶可以防止端粒縮短。

與人類一樣，斑馬魚腸道是端粒縮短速度最快的器官之一，在正常衰老的斑馬魚中和會(huì)導(dǎo)致過早衰老的端粒酶突變體的斑馬魚中會(huì)引發(fā)早期組織功能障礙。然而，端粒依賴的單個(gè)器官（腸道）衰老是否會(huì)導(dǎo)致全身衰老目前尚不清楚。

2023年5月4日，法國(guó)尼斯癌癥與衰老研究所的 Miguel Godinho Ferreira 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Gut-specific telomerase expression counteracts systemic aging in telomerase-deficient zebrafish 的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，腸道中組織特異性端粒酶的表達(dá)可防止端粒縮短并挽救端粒酶缺陷介導(dǎo)的過早衰老，并且可以延長(zhǎng)端粒酶缺陷的斑馬魚40%的壽命，同時(shí)改善自然衰老。

為了研究端粒依賴性腸道衰老如何影響生物體，研究人員構(gòu)造了一個(gè)斑馬魚轉(zhuǎn)基因品系，該品系包含 Cre 誘導(dǎo)型斑馬魚tert轉(zhuǎn)基因，由tert+/-遺傳背景中的腸細(xì)胞特異性fabp2啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)。

為了測(cè)試tert轉(zhuǎn)基因的表達(dá)是否可以防止端粒縮短，研究人員對(duì) 9 個(gè)月大的斑馬魚腸道樣本進(jìn)行了端粒限制性片段分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，tert敲除組血細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度顯著減少。盡管由fabp2啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的tert回補(bǔ)DNA的表達(dá)并未將端粒長(zhǎng)度恢復(fù)到野生型水平，但tert轉(zhuǎn)基因的誘導(dǎo)也顯著延長(zhǎng)了tert敲除組斑馬魚端粒長(zhǎng)度。

隨后通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析，確定了端粒酶表達(dá)可以挽救tert敲除斑馬魚的全身衰老癥狀。具體來說，端粒酶表達(dá)可以改善腸道菌群失調(diào)、全身組織退化以及造血系統(tǒng)衰老等。

接下來研究人員測(cè)試了腸道中端粒酶的表達(dá)是否會(huì)影響斑馬魚的壽命 ，發(fā)現(xiàn)tert敲除組斑馬魚的端粒縮短，且平均壽命縮短至12-18個(gè)月，而對(duì)照組斑馬魚的平均壽命超過42個(gè)月。

值得注意的是，延緩腸道衰老可以將tert敲除組斑馬魚的平均壽命延長(zhǎng)約 40%。然而，腸道中的端粒酶表達(dá)不足以將預(yù)期壽命完全延長(zhǎng)到健康對(duì)照水平，這表明其他器官中的端粒縮短可能在后期也受到限制。

總而言之，該研究證明了tert敲除斑馬魚腸道特異性端粒酶的表達(dá)可延緩腸道衰老，進(jìn)而改善整個(gè)生物體的健康狀況，包括改善腸道微生物群失調(diào)和延緩多個(gè)器官的衰老。因此，腸道端粒依賴性衰老控制著整個(gè)生物體的衰老。