ADC 藥物聯(lián)合，如何才能 1 1＞2

W秀MY 2023-05-24 發(fā)布于四川

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抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為一種新型藥物，通過特定的連接子將負責特異性識別癌細胞表面抗原的單克隆抗體和具有細胞毒性的化療藥物偶聯(lián)，發(fā)揮巨大的腫瘤殺傷效應。目前全球已有 15 款以恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）為代表的 ADC 藥物獲批上市，顯著改變了惡性腫瘤的治療格局。

圖 1

2023 年 5 月 12-14 日，第七屆杭州湘湖國際乳腺癌峰會暨第八屆杭州湘湖乳腺癌中青年論壇在杭州盛大召開，期間來自浙江省腫瘤醫(yī)院的曹文明教授針對 ADC 藥物聯(lián)合策略如何才能 1+1＞2 進行了精彩分享。

雖然 ADC 單一療法在腫瘤治療中已顯示出顯著的生存獲益，但人們并不滿足于此。一方面如何最大限度地發(fā)揮 ADC 的抗腫瘤作用；另一方面如何解決 ADC 單一療法的耐藥問題，ADC 聯(lián)合策略成為研究者不斷探索的方向。一項匯集 16 項隨機臨床試驗的薈萃分析表明，ADC 聯(lián)合療法的療效總體優(yōu)于 ADC 單獨治療。

圖 2

既往研究表明與 ADC 藥物最佳的聯(lián)合策略是對腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境產生相加或協(xié)同作用而毒性譜不疊加。而合理的 ADC 聯(lián)合策略能夠增加 ADC 活性，具體機制包括以下 4 種：

● 增加 ADC 向腫瘤組織輸送：如抗血管生成藥物可能通過促進腫瘤血管正常化來改善 ADC 向腫瘤組織的輸送，提高 ADC 的細胞毒性作用；

● 調節(jié)抗體靶蛋白表達：增加腫瘤細胞表面靶抗原表達的藥物可能會促進抗體抗原結合；同時增強抗原轉換或降解的藥物可能會促進 ADC 的攝取和有效載荷的切割和釋放，從而增強細胞毒性；

● 增強有效載荷活動和/或合成殺傷：通過互補機制或合成殺傷力發(fā)揮協(xié)同作用的其他藥物可增強有效載荷活動；

● 促進抗腫瘤免疫：免疫療法有潛力建立在 ADC 誘導的抗腫瘤免疫上，可以通過增強抗體依賴的細胞毒性或通過增強細胞介導的腫瘤識別和免疫效應功能。

圖 3

與 ADC 的聯(lián)合策略主要集中于化療藥物、抗 HER2 靶向藥物、抗血管生成抑制劑和免疫檢查點抑制劑等。目前多項探索 ADC 聯(lián)合策略的研究在乳腺癌領域已取得較大進展。

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探索 ADC 藥物聯(lián)合策略治療乳腺癌

ADC 聯(lián)合化療

聯(lián)合紫杉類

T-DM1 聯(lián)合紫杉類藥物的 Ib/IIa 期研究顯示，聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR）為 47.8%，中位無進展生存期（PFS）為 7.4 個月；聯(lián)合治療明顯增加了毒性反應，其中最常見的是中性粒細胞減少癥（25.0%）和周圍神經病變（18.2%）。

圖 5

聯(lián)合蒽環(huán)類

Ib 期 Thelma 研究探索了 T-DM1 聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療 HER2 陽性晚期乳腺癌的療效，不同劑量組合的 ORR 僅為 40% 左右。

圖 6

雖然紫杉類、蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療的基礎藥物，但上述兩項研究均取得了陰性結果。盡管 ADC 和化療的組合有增強抗腫瘤活性的證據(jù)，但毒性效應的疊加是不得不面對的難題，其中超過一半的患者需要降低劑量或停用紫杉烷。

未來聯(lián)合化療仍然需要確保足夠的耐受性，優(yōu)化 ADC 藥物的同時選擇合適的腫瘤類型與合并用藥。特別是針對高風險患者可以預見聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢，如對標準新輔助治療反應不佳或 non-pCR 患者。

ADC 聯(lián)合靶向

T-DM1 聯(lián)合帕妥珠單抗

既往 T-DM1 聯(lián)合帕妥珠單抗的三項臨床研究 KAITLIN、KRISTINE 和 MARIANNE 均取得了陰性結果，雖然 T-DM1 聯(lián)合帕妥珠單抗與標準的紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗（THP）療效相當，但總體副反應更低。

圖 7

T-DXd 聯(lián)合帕妥珠單抗

DESTINY-Breast 07 研究對比了單藥 T-DXd 與 T-DXd 聯(lián)合帕妥珠單抗的療效，結果顯示兩組的 ORR 相似（87% vs 81.8%），但是聯(lián)合使用時帕妥珠單抗可增加 T-DXd 的內吞，從而可能更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用，目前 DB09 正在 HER2 陽性一線患者中探索這種聯(lián)合策略的療效。

圖 8

T-DM1 聯(lián)合拉帕替尼

TEAL 研究顯示，與標準的 THP 聯(lián)合方案相比，T-DM1 聯(lián)合拉帕替尼和白蛋白紫杉醇可顯著提高病理緩解率（pCR 62.5% vs 100%），特別是激素受體陽性亞組（pCR 25% vs 100%）。

圖 9

T-DM1 聯(lián)合圖卡替尼

T-DM1 聯(lián)合圖卡替尼的 Ⅰ 期研究顯示 ORR 為 47%，其中聯(lián)合治療對乳腺癌伴腦轉移患者 ORR 可達 36%。因此進一步開展了圖卡替尼聯(lián)合 T-DM1（HER2CLIMB-02）或 T-Dxd（HER2CLIMB-04）的 Ⅲ 期臨床研究。

圖 10

T-DM1 聯(lián)合奈拉替尼

T-DM1 聯(lián)合奈拉替尼的 Ⅰ 期研究初步顯示，19 例可評價患者中有 12 例（63%）出現(xiàn)客觀緩解。

圖 11

T-DM1 聯(lián)合 PI3K 抑制劑阿培利司

T-DM1 聯(lián)合 PI3K 抑制劑阿培利司（Alpeilisib）的 Ⅰ 期研究顯示 ORR 為 43%，中位 PFS 為 8.1 個月。

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T-DM1 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑

T-DM1 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑帕博西尼（Palbociclib）的 Ⅰ 期研究顯示 ORR 僅 33%，中位 PFS 為 6 個月；并且 G3 級血液學毒性發(fā)生率超過 10%。

圖 13

同樣，T-DM1 聯(lián)合另一種 CDK4/6 抑制劑瑞博西尼（Ribociclib）的 ORR 更低、僅 16.7%。這可能與 CDK4/6 抑制劑阻止腫瘤細胞進入 S/M 期進而降低 T-DM1 療效有關。

圖 14

T-DM1 聯(lián)合內分泌

研究顯示 T-DM1 聯(lián)合內分泌治療的 pCR 率（53.2%）顯著高于曲妥珠單抗聯(lián)合內分泌治療（23.4%），但兩組最終的無浸潤性疾病生存期 (iDFS) 并無顯著差別，這可能與激素受體陽性患者術后接受了更多的靶向或內分泌治療有關。

圖 15

此外，T-DXd 聯(lián)合內分泌治療的 TALENT 研究有效率較低。目前在 T-DXd 基礎上加用內分泌治療似乎不能增強療效，但是探索 T-DXd 聯(lián)合氟維司群或阿那曲唑的 DESTINY-Breast 08 研究目前正在進行中。

圖 16

圖 17

ADC 聯(lián)合免疫

眾多研究表明 ADC 可能會增加免疫治療的療效，其中所涉及的機制可能包含：誘導免疫原性細胞死亡、樹突狀細胞成熟、T 淋巴細胞浸潤增加以及增強免疫記憶和免疫調節(jié)蛋白如 PD-L1 和 MHC 的表達等。

圖 18

基于 ADC 與免疫檢查點抑制劑具有潛在的協(xié)同活性，目前多項臨床研究正在如火如荼地開展中。

首個探索 ADC 聯(lián)合免疫治療的Ⅱ期 KATE2 研究顯示，T-DM1 聯(lián)合阿替利珠單抗組和對照組的中位 PFS 無顯著差異（8.2 個月 vs 6.8 個月，p = 0.33）；但是在 PD-L1 陽性亞組中，兩組中位 PFS 分別為 8.5 個月和 4.1 個月，雖無顯著統(tǒng)計學意義（p = 0.099），但 T-DM1 聯(lián)合阿替利珠單抗組可降低 60% 的進展風險，值得進一步研究。因此 T-DM1 聯(lián)合阿替利珠單抗的 Ⅲ 期 KATE3 研究正在進行中。

圖 19

圖 20

此外，T-DM1 聯(lián)合帕博利珠單抗的 Ib 期研究顯示 ORR 僅為 20%，中位 PFS 為 9.6 個月。

圖 21

BEGONIA 研究中的隊列 6（T-DXd 聯(lián)合度伐利尤單抗）和隊列 7（Data-DXd 聯(lián)合度伐利尤單抗）均取得了一定的療效，在 PD-L1 高表達和低表達的腫瘤中均觀察到較高的療效。

圖 22

圖 23

T-DXd 聯(lián)合納武利尤單抗的 DS8201-A-U105 研究顯示聯(lián)合治療和 T-DXd 單藥療效相似。

圖 24

此外，戈沙妥珠單抗（SG，Sacituzumab Govitecan）聯(lián)合帕博利珠單抗在早期和晚期乳腺癌治療的研究也在不斷探索中。

圖 25

對于 ADC 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療，在已發(fā)表的研究中，由于研究設計的限制，聯(lián)合治療的增量獲益仍不確定。然而，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)似乎表明，與相同腫瘤類型中單藥免疫治療的結果相比，聯(lián)合 ADC 緩解率更高。針對合適腫瘤和目標人群，一些聯(lián)合可能被認為是替代化療的方法。特別針對虛弱和年老患者，這些患者的化療毒性風險較高。此外，關于 ADC 與抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗體以外的免疫療法的聯(lián)合幾乎沒有公開的臨床數(shù)據(jù)。

ADC 藥物聯(lián)合方案的未來發(fā)展方向

從前期大量的 ADC 聯(lián)合策略的初步探索中，我們可以發(fā)現(xiàn)有很多可以改進的地方。

圖 26

并且，在未來的聯(lián)合藥物開發(fā)方向中，前期研究也給我們指明了更多的探索方向。

圖 27

目前，ADC 聯(lián)合療法的臨床試驗設計原則與美國國家癌癥研究所研究藥物指導委員會臨床試驗設計工作組發(fā)表的原則一致。

圖 28

但是迄今為止，ADC 聯(lián)合策略取得的成功有限，可能與靶點的非特異性表達導致正常組織的不良反應、毒性反應的重疊以及新出現(xiàn)的耐藥機制等有關。

圖 29

因此，未來需要積極探索 ADC 藥物的有利搭檔、深刻了解 ADC 的藥理學以及相關的療效預測生物標記物組合等。

目前已有多項 ADC 聯(lián)合治療的研究正在進行中，讓我們拭目以待吧！

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整理：黃玉庭；審核：曹文明教授

排版：林舒雅；插圖：曹文明教授講課 PPT

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