Nature：“跳躍基因”或能改變?nèi)祟惤Y(jié)腸組織的基因組特征 從而有望揭示機(jī)體衰老和癌癥發(fā)生的奧秘

在人的一生中，機(jī)體基因組的改變會(huì)在體細(xì)胞中進(jìn)行積累，然而，人類基因組中廣泛存在的可移動(dòng)元件—長散在核元件-1（L1，long interspersed nuclear element-1）的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座所誘導(dǎo)的突變藍(lán)圖在正常細(xì)胞中并不為研究人員所理解。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium”的研究報(bào)告中，來自韓國科學(xué)技術(shù)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究針對人類大腸的完整基因組中的跳躍基因進(jìn)行了一項(xiàng)突破性的研究；文章中，研究人員揭示了長散在核元件-1（L1）非常令人驚訝的活性，這種類型的跳躍基因此前被認(rèn)為在人類基因組中大多處于休眠狀態(tài)，然而本文研究發(fā)現(xiàn)，L1基因則能被激活并在一個(gè)人的一生中破壞基因組的功能，尤其是在結(jié)直腸上皮組織中。

大約有50萬個(gè)L1跳躍基因占據(jù)了人類基因組中17%的比例，其通常會(huì)因在基因組序列中引入“破壞性創(chuàng)新”（disruptive innovation）而在人類進(jìn)化過程中所作出的貢獻(xiàn)而為科學(xué)家們所知，截至目前為止，研究人員認(rèn)為，大多數(shù)的L1元件在現(xiàn)代人類的正常組織中失去了跳躍的能力。然而，本文研究揭示，某些L1跳躍基因能在正常細(xì)胞中被廣泛激活，從而導(dǎo)致個(gè)體在一生時(shí)間中基因組突變的積累，L1跳躍的速率和所導(dǎo)致的基因組變化在不同的細(xì)胞類型中有所不同，而且其在老化的結(jié)腸上皮細(xì)胞中會(huì)存在一個(gè)顯著的濃度，本文研究表明，每個(gè)結(jié)腸上皮細(xì)胞都會(huì)在個(gè)體平均40歲時(shí)經(jīng)歷一次L1的跳躍事件。

“跳躍基因”或能改變?nèi)祟惤Y(jié)腸組織的基因組特征 從而有望揭示機(jī)體衰老和癌癥發(fā)生的奧秘。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06046-z

文章中，研究人員對來自29名個(gè)體機(jī)體皮膚（成纖維細(xì)胞）、血液和結(jié)腸上皮組織中共899個(gè)單一細(xì)胞進(jìn)行全基因組序列分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了正常細(xì)胞中或許存在L1跳躍基因的激活，從而就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體隨著時(shí)間延續(xù)出現(xiàn)基因組突變的逐漸積累。此外，研究人員還深入探索了表觀基因組（DNA甲基化）序列來理解L1跳躍基因激活背后的分子機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)，攜帶活性L1跳躍基因的細(xì)胞能表現(xiàn)出表觀遺傳的不穩(wěn)定性，這也就表明了表觀遺傳學(xué)改變在調(diào)節(jié)L1跳躍基因活性上的關(guān)鍵角色；大多數(shù)的表觀基因組不穩(wěn)定性會(huì)出現(xiàn)在胚胎發(fā)育的早期階段，相關(guān)研究結(jié)果貨位人類結(jié)腸組織的老化過程和疾病的發(fā)展提供了非常寶貴的見解。

本文研究還闡明，正常細(xì)胞的基因組損傷不僅是通過暴露于致癌物而獲得的，而且還會(huì)通過內(nèi)源性組分的活性而獲得，而這些成分所產(chǎn)生的影響此前研究人員并不清楚；研究者認(rèn)為，表面上健康的衰老細(xì)胞的基因組（尤其是結(jié)直腸上皮組織）會(huì)因L1跳躍基因的活性而轉(zhuǎn)變?yōu)榍逗象w。Min Jung Kim教授說道，我們強(qiáng)調(diào)了臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人員之間開展必要合作的重要性，本文中這一案例就強(qiáng)調(diào)了從臨床環(huán)境中系統(tǒng)性地手機(jī)人類組織在解釋人類疾病發(fā)生的復(fù)雜過程中的關(guān)鍵作用；我非常高興研究人員在單細(xì)胞基因組技術(shù)上的進(jìn)展取得了一定的成果，后期我們將會(huì)繼續(xù)利用單細(xì)胞基因組技術(shù)進(jìn)行更為深入的研究。

綜上，本文研究結(jié)果闡明了L1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座在正常細(xì)胞中所誘導(dǎo)的體細(xì)胞嵌合現(xiàn)象，并深入理解了在人類一生中轉(zhuǎn)錄元件的基因組和表觀基因組調(diào)節(jié)機(jī)制以及相關(guān)的意義。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Nam, C.H., Youk, J., Kim, J.Y. et al. Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium. Nature 617, 540–547 (2023). doi：10.1038/s41586-023-06046-z