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來(lái)源：生輝 2023-06-30 19:10 這些細(xì)胞試驗(yàn)表明 Oct4 的激活可以有效地緩解早衰小鼠成纖維細(xì)胞的年齡相關(guān)表型。 衰老，似乎是個(gè)難以抗拒的自然規(guī)律，與此同時(shí)，如何“對(duì)抗衰老獲得永生”也成為一個(gè)亙古不變的研究課題，現(xiàn)如今，得益于生物技術(shù)的飛速發(fā)展，圍繞抗衰老的研究愈發(fā)熱門(mén)。 2006 年，日本京都大學(xué)山中伸彌團(tuán)隊(duì)率先報(bào)道了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的相關(guān)研究，他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)導(dǎo)入 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四種轉(zhuǎn)錄因子能夠?qū)⒔K末分化的體細(xì)胞“重編程”為多能干細(xì)胞，其在形態(tài)、分化能力、表觀遺傳修飾狀態(tài)等諸多方面都與胚胎干細(xì)胞類(lèi)似。基于對(duì)“細(xì)胞重編程技術(shù)”的研究讓他獲得了 2012 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，四種轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4）也被稱(chēng)為“山中因子”。 自此之后，細(xì)胞重編程技術(shù)變得炙手可熱，尤其是在抗衰老領(lǐng)域，基于細(xì)胞重編程能夠重新恢復(fù)細(xì)胞活力，成為當(dāng)今抗衰老研究的重要技術(shù)手段。 近日，韓國(guó)東國(guó)大學(xué)再生醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，在早衰模型小鼠中通過(guò)激活山中因子之一的 Oct4 基因可誘導(dǎo)細(xì)胞再生，讓早衰的小鼠恢復(fù)活力，延長(zhǎng)壽命。目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)表在 Aging Cell 上。
 （來(lái)源：Aging Cell） 早年衰老綜合征（簡(jiǎn)稱(chēng)早衰癥，HGPS），是一種由基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)遺傳病，患者出生早期就開(kāi)始出現(xiàn)衰老癥狀，其身體衰老的過(guò)程較正常快 5-10 倍，同時(shí)器官的加速衰退造成生理機(jī)能下降，患兒大多死于心血管疾病或中風(fēng)等，平均壽命約 13 歲。 先前研究表明，早衰癥由編碼核纖層蛋白 A 的基因突變引起（核纖層蛋白 A 是一種包裹并保護(hù)細(xì)胞核免受損傷的蛋白質(zhì)），這種突變會(huì)導(dǎo)致核纖層蛋白 A 產(chǎn)生一種更短、無(wú)效的版本，即早衰蛋白。 在這項(xiàng)研究中，研究人員首先基于細(xì)胞試驗(yàn)探索了表觀遺傳學(xué)的改變。他們激活了小鼠成纖維細(xì)胞中的 Oct4 基因，發(fā)現(xiàn)激活后改變了這些成纖維細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)，導(dǎo)致負(fù)責(zé)分化和去分化的基因表達(dá)發(fā)生變化。 接下來(lái)，研究人員繼續(xù)探索 Oct4 對(duì)早衰成纖維細(xì)胞的影響。他們通過(guò)改變健康成纖維細(xì)胞以產(chǎn)生突變的早衰型核纖層蛋白 A，然后激活了這些細(xì)胞中的 Oct4 基因，發(fā)現(xiàn)這些早衰細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)再生，而且還會(huì)抑制成纖維細(xì)胞中突變的核纖層蛋白 A。 機(jī)制層面，研究人員表示，Oct4 的激活減少了 DNA 斷裂（DNA 斷裂隨年齡增加而逐漸積累）并且還減少了早衰前體細(xì)胞的數(shù)量，除此之外，激活早衰成纖維細(xì)胞中的 Oct4 基因可以恢復(fù)應(yīng)激反應(yīng)和衰老相關(guān)基因的活性模式。 總之，這些細(xì)胞試驗(yàn)表明 Oct4 的激活可以有效地緩解早衰小鼠成纖維細(xì)胞的年齡相關(guān)表型。
 ▲圖｜使用 CRISPR/dCas9 激活的 Oct4 表達(dá)挽救了小鼠模型中與 HGPS 相關(guān)的血管病理特征和壽命縮短（來(lái)源：Aging Cell） 基于細(xì)胞試驗(yàn)的積極結(jié)果，他們繼續(xù)在模型動(dòng)物中測(cè)試 Oct4。通過(guò)激活早衰小鼠的 Oct4 基因，他們發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，試驗(yàn)組早衰小鼠體重減輕，外觀改善，而且中位數(shù)壽命和最長(zhǎng)壽命也顯著增加。 通常情況下，早衰小鼠的死因大都是與衰老相關(guān)的心血管疾病，其主要驅(qū)動(dòng)因素是血管平滑肌細(xì)胞死亡。在此次試驗(yàn)中，研究人員在早衰小鼠模型中也觀察到了這種現(xiàn)象，早衰導(dǎo)致了小鼠主動(dòng)脈硬化和心臟功能受損，然而在 Oct4 基因激活的早衰小鼠中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種情況，也沒(méi)有觀察到主動(dòng)脈增厚現(xiàn)象。 此外，研究人員還評(píng)估了其他器官中的基因表達(dá)情況，他們發(fā)現(xiàn)在 Oct4 激活的早衰小鼠中，衰老相關(guān)基因的活性顯著降低，并且包括皮膚和腎臟在內(nèi)的一些組織出現(xiàn)了恢復(fù)活力的跡象。 基于在早衰小鼠取得的發(fā)現(xiàn)，促使他們繼續(xù)探索 Oct4 激活對(duì)正常小鼠的影響。通過(guò)評(píng)估兩歲小鼠多個(gè)器官中衰老相關(guān)基因的表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)在這些小鼠中 Oct4 的激活導(dǎo)致衰老相關(guān)基因的活性顯著降低，有害的表觀遺傳學(xué)改變更少，并且與年齡相關(guān)的心血管異常也減少了。 圍繞這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，研究人員表示，激活 Oct4 基因有望能夠開(kāi)發(fā)成一種再生療法，治療由核纖層蛋白 A 突變引起的早衰癥。   |
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