內分泌丨乳腺癌內分泌治療你必須知道的“一二三四”

早在19世紀末，科學家們就開始用“切除卵巢”的方法治療晚期乳腺癌，成為乳腺癌內分泌治療的第一個里程碑。

經過一個多世紀的發展，內分泌治療已經相當成熟，在乳腺癌的綜合治療中占據重要的一席之地，已成為激素受體陽性乳腺癌患者輔助治療及晚期治療的主要治療手段。

關于乳腺癌內分泌治療，今天聊聊你必須知道的“一二三四”，即：

• 一種方法——內分泌治療

• 兩個階段——絕經前、絕經后

• 三個目的——術前新輔助、術后輔助、復發解救

• 四類(代表)藥物——三苯氧胺(TAM) 、芳香化酶抑制劑(AI)、氟維司群(Ful)、戈舍瑞林(GnHa)

一種方法——內分泌治療

很多病友只知道自己要進行“內分泌治療”，也很多病友都可能聽醫生提起過ER與PR，病理報告單上也會寫上這兩個重要標志物的檢測結果，那么內分泌治療和這兩個檢測項目究竟是啥呢？

過去我們認為乳腺癌是一種疾病，現在的醫學觀點認為乳腺癌是由不同分子亞型組成的一大類疾病。其中，雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）陽性的乳腺癌約占全部乳腺癌的70%，即七成患者屬于激素依賴性腫瘤，這部分的乳腺癌細胞表面存在著大量可以結合雌激素的受體，它的作用就像“鑰匙孔”一樣。當體內的雌激素遇到乳腺癌細胞表面的雌激素受體時，作為“鑰匙”的雌激素就會結合受體，打開刺激乳腺癌細胞增殖的“大門”。

性激素與癌細胞的關系一目了然，治療思路當然也簡單明了——阻止雌激素作用或者降低雌激素水平。

內分泌治療的作用機制就是通過各種途徑降低雌激素水平或影響其發揮作用，抑制乳腺癌細胞的分裂增殖，從而達到控制乳腺癌的目的。

目前，雌激素受體或者是孕激素受體陽性的乳腺癌病人都是需要進行內分泌治療的。

內分泌治療的三大優勢

（1）延長生存期

研究表明，乳腺癌患者堅持進行內分泌治療至少5年后，能讓乳腺癌復發的風險降低50%以上，死亡風險能降低1/3左右。

（2）治療方式簡單

內分泌治療的方式比化療簡單地多，一般不需要經常改變方案，患者只要遵醫囑按時服藥即可，方便于長期用藥。

（3）副作用較化療小

內分泌治療的副作用相較化療小很多，大大地改善患者的生活治療，有助于堅持治療進行下去。

兩個階段——絕經前、絕經后

（1）絕經前乳腺癌內分泌治療

• 絕經前患者（注：使用了卵巢功能抑制劑的絕經前患者視同于絕經后）只能使用選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）這一類的藥物，也就是大家常用的他莫昔芬和法樂通。

• 它是一種雌激素替代劑，和體內的雌激素是一種競爭關系，也就是說，體內需要雌激素的細胞接受到的都是它，而不是真正的雌激素，那些需要雌激素才能生長的癌細胞就失去了養料來源，從而起到抑制癌細胞的作用。

  

（2）絕經后乳腺癌內分泌治療

• 絕經后患者的卵巢已經不工作了，但研究發現，她們體內仍然會有少量雌激素產生，原因就在于：在一種叫芳香化酶的物質的幫助下，人體會把脂肪、雄激素等物質轉化為雌激素，因此芳香化酶抑制劑就是阻斷這個轉化路徑，從而使得體內的雌激素水平能降至一個非常低的水平，使那些需要雌激素才得以生存的癌細胞找不到營養供給來源。

• 絕經后患者可以使用的內分泌藥物種類就比較寬泛，目前更多推薦使用芳香化酶抑制劑：常用的有來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。
  

三個目的——術前新輔助、術后輔助、復發解救

（1）術前新輔助內分泌治療

• 新輔助內分泌治療是指在術前所進行的內分泌治療。

• 早前有研究嘗試將內分泌治療作為初始治療應用于進展緩慢的老年乳腺癌患者，有相當一部分乳腺癌患者的腫瘤得到了長期控制。越來越多的臨床試驗證明接受新輔助化療和新輔助內分泌治療的ER陽性、HER-2陰性乳腺癌患者有相似的局部控制率和總生存率。

• 對于局部晚期的ER陽性乳腺癌患者，一些指南和共識也支持對合適的患者進行低毒性新輔助內分泌治療，尤其是對于部分不能耐受化療的絕經后局部晚期的ER陽性、HER-2陰性、Ki-67指數低的乳腺癌，治療持續時間建議為4~8個月或達到最大緩解。

（2）術后輔助內分泌治療

早期乳腺癌力爭治愈。采取以手術為主，再根據術后復發的危險因素，輔以放化療、內分泌治療及靶向治療等各種手段的綜合治療策略以盡量減少復發，延長無病生存 。

眾多研究均表明，對于激素受體陽性乳腺癌，術后輔助內分泌治療可以減少復發，延長生存。

針對乳腺癌術后輔助的內分泌治療可以參考以下進行：

①絕經前患者的三種選擇：

• TAM 5 至 10 年；

• TAM+OFS  5 年；

• OFS+AI 5 年；

②絕經后患者的選擇為:

• 首選 AI 5 年；

• 可以 5 年 TAM 后換用 5 年 AI  或者延長 TAM 至 10 年。

具體治療方案及使用時長需根據患者具體的病情而定，此外，PAM50 復發風險評分和Oncotype Dx復發評分等基因分析工具也有利于主診醫生選擇個體化治療方案。

（3）晚期復發解救內分泌治療

對于晚期乳腺癌，盡可能的延長患者的生存時間，減輕患者的痛苦，提高生活質量是其治療目標。解救內分泌治療在各個方面都滿足了這個要求。

目前指南強調：對于激素受體陽性、無病間期較長、腫瘤進展緩慢、無癥狀或輕微癥狀內臟轉移的晚期乳腺癌患者應首選內分泌治療，而非化療。

具體的選擇方式包括：

①絕經后 HR（＋）復發轉移乳腺癌的內分泌治療：

• 既往他莫昔芬輔助治療，改用芳香化酶抑制劑或者氟維司群；

• 既往芳香化酶抑制劑，改用氟維司群或者孕激素 (醋酸甲地孕酮/甲羥孕酮)；

• 既往未用抗雌激素治療或輔助治療失敗超過 1 年以上，改用AI 或者他莫昔芬或托瑞米芬或者氟維司群。

②絕經前 HR（＋）復發轉移乳腺癌的內分泌治療：

• 先采取卵巢功能抑制治療，再遵循絕經后的內分泌治療指南。

四類(代表)藥物——三苯氧胺(TAM) 、芳香化酶抑制劑(AI)、戈舍瑞林(GnHa)、氟維司群(Ful)

常見四類內分泌藥物

• 雌激素受體拮抗劑：三苯氧胺（他莫昔芬）

• 芳香化酶抑制劑：來曲唑、阿那曲唑和依西美坦

• 促性激素釋放激素類藥物：戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林

• 雌激素受體調節劑：托瑞米芬、氟維司群

（1）選擇性雌激素受體阻滯劑：

• 這一類藥物與雌激素結構比較類似，可以競爭性地與雌激素受體結合，從而使真正雌激素無法與受體結合，從而達到阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖的目的；

• 也稱“抗雌激素藥物”，代表藥物有：他莫昔芬（三苯氧胺，TAM）、托瑞米芬；
  

• 他莫昔芬絕經前后的病人都可使用，目前主要用于絕經前患者。

  

（2）芳香化酶抑制劑：

• 芳香化酶是絕經后女性體內產生雌激素過程必需的一種活性酶，抑制芳香化酶，可以有效的減少體內雌激素水平，因而減少雌激素對腫瘤細胞的刺激作用。

• 代表藥物有：來曲唑(弗隆)、阿那曲唑(瑞寧得)、依西美坦(阿諾新)。

• 主要用于絕經后患者。

（3）黃體生成素釋放激素類似物（又稱卵巢去勢藥物）：

• 黃體生成素釋放激素（LH-RH）類似物，作用于腺垂體，通過減少“促黃體素”和“促卵泡刺激素”的調控途徑來降低雌激素水平。

• 代表藥物有戈舍瑞林和亮丙瑞林。

• 用于絕經前的患者，可達到與手術切除卵巢相同的激素水平，大多數患者在停止此類藥物后卵巢功能可以恢復，一些患者還可以繼續生育。

（4）選擇性雌激素受體阻滯劑：

• 這一類藥物可以下調雌激素受體，使雌激素無法作用于細胞、無法刺激腫瘤細胞生長；

• 代表藥物是氟維司群；

• 氟維司群主要用于抗雌激素治療后無效、病情進展或轉移的病人；

由于乳腺癌內分泌藥物種類繁多，每種藥物的不良反應及注意事項不一而足，下次我們聊聊乳腺癌內分泌治療期間的注意事項。

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