《2023 NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南（第1版）》解讀

近日，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2023 NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南（第1版）》。新版指南在卵巢癌化療、靶向治療、基因檢測等方面有重要更新。現對新版指南進行簡要解讀。

（1）新增推薦保留生育功能患者術前進行生殖內分泌與不孕癥評估、必要時行子宮內膜活檢。（2）一線PARP抑制劑維持治療更新：①一線維持治療新增盧卡帕利；②貝伐珠單抗 奧拉帕利維持治療改為1類推薦；③BRCA突變、化療聯合貝伐珠單抗患者，停化療后推薦奧拉帕利 貝伐珠單抗（1類）維持治療，也可以使用PARP抑制劑單藥維持治療；④化療聯合貝伐珠單抗的同源重組修復缺陷（HRD）患者，也可以選擇貝伐珠單抗維持治療。（3）鉑敏感復發PARP抑制劑維持治療推薦更新：無論BRCA狀態如何，均可使用奧拉帕利，首選用于BRCA突變患者；尼拉帕利僅限于胚系BRCA突變的患者；盧卡帕利僅限于BRCA突變的患者；使用PARP抑制劑維持時間超過24個月時應謹慎。（4）對于復發的患者，分子檢測項目新增MMR、葉酸受體-a（FR-a）、RET、BRAF等。不能獲得組織者推薦循環腫瘤DNA（ctDNA或液體活檢）檢測。（5）全身治療方案更新：①ⅠC~Ⅳ期的低級別漿液性和G1級子宮內膜樣癌，其他推薦方案中卡鉑 脂質體多柔比星，多烯紫杉醇/卡鉑兩個化療方案也增加了來曲唑或其他內分泌維持治療的選擇；②Ⅱ~Ⅳ期上皮性卵巢癌其他推薦方案增加多烯紫杉醇 卡鉑/貝伐珠單抗 貝伐珠單抗維持治療（GOG-218）；③鉑耐藥復發其他推薦方案新增含鉑方案，但腳注說明不用于鉑難治疾病。新增伊沙匹隆/貝伐珠單抗方案。（6）鉑敏感復發某些情況有效方案新增：BRAF V600E陽性腫瘤，可使用達拉非尼 曲美替尼；RET基因融合陽性腫瘤可使用塞爾帕替尼。（7）鉑耐藥復發首選方案新增：FR-a陽性腫瘤可使用Mirvetuximab Soravtansine。（8）鉑耐藥復發某些情況有效方案新增：BRAF V600E陽性腫瘤可使用達拉非尼 曲美替尼；RET基因融合陽性腫瘤可使用塞爾帕替尼；FR-a陽性腫瘤可使用Mirvetuximab Soravtansine 貝伐珠單抗。

2.1    總原則    （1）推薦由婦科腫瘤醫生完成手術。（2）絕大多數卵巢癌患者選擇開腹手術，下腹正中直切口可用于全面分期手術、初始和間歇性減瘤術或再次減瘤術。（3）微創手術應由有經驗的醫生施行，可考慮用于經選擇的早期疾病、評估初治和復發患者能否達到滿意減瘤術、經選擇的間歇性減瘤術，減瘤術不理想者須及時中轉開腹。（4）術中冰凍病理檢查有助于選擇手術方案。（5）如考慮腹腔化療，建議放置腹腔輸液港。

2.2    手術記錄    手術記錄必須描述以下內容：（1）減瘤術前盆腔、中腹部、上腹部原發疾病的范圍。（2）減瘤術后殘留病灶的數量。（3）完整或不完整切除，如果為不完整切除，記錄病灶的大小和數目。注明是粟粒狀病灶還是小病灶。

2.3    初治局限于卵巢或盆腔（評估為ⅠA~ⅡA期）的浸潤性上皮性卵巢癌手術步驟    盡最大努力切除盆腔所有腫瘤組織并評估上腹部或腹膜后的隱匿性病灶。（1）進入腹腔后，抽吸腹水或腹腔沖洗液行細胞學檢查。（2）對腹膜表面進行全面診視，可能潛在轉移的腹膜組織或粘連組織都要切除或病理活檢；如果無可疑病灶，則行腹膜隨機活檢并至少包括雙側盆腔、雙側結腸旁溝、膈下（也可使用細胞刮片進行膈下細胞學取樣和病理學檢查）。（3）切除子宮和雙附件，盡力完整切除腫瘤并避免腫瘤破裂。（4）期望并符合保留生育功能指征的患者，可考慮行單側附件切除術或切除雙側附件保留子宮。（5）切除大網膜。（6）系統切除下腔靜脈和腹主動脈表面及兩側的主動脈旁淋巴結，上界至少達到腸系膜下動脈水平，最好達到腎血管水平。（7）切除盆腔淋巴結時最好包括髂內、髂外、髂總血管表面和內側淋巴結以及閉孔神經上方的淋巴結。（8）術中冰凍確認的黏液性癌，如無可疑增大的淋巴結，可考慮不切除淋巴結。

2.4    初治累及盆腔和上腹部（評估≥ⅡB期）浸潤性上皮性卵巢癌手術步驟（PDS）    盡最大努力切除所有盆腔、腹部和腹膜后腫瘤病灶。滿意減瘤術標準為殘余腫瘤病灶直徑<1cm，盡量達到無肉眼殘留病灶。（1）取腹水進行細胞學檢查。（2）切除腫瘤累及的所有大網膜。（3）切除能夠切除的術前影像學或術中探查發現的腫大或者可疑淋巴結；臨床陰性淋巴結不需要切除。（4）為達到滿意的減瘤術，可根據需要切除腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他腹膜。（5）減瘤術后殘余小病灶的上皮性卵巢癌或腹膜癌患者是腹腔化療的適應證，可以考慮在初次手術時放置腹腔化療輸液港。

2.5    侵襲性上皮性卵巢癌新輔助化療后減瘤術（IDS）    間歇性減瘤術也須盡最大努力達到最大的減瘤效果，盡力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可見病灶。（1）對化療反應良好或者疾病穩定者，新輔助化療3~4個療程后可行間歇性減瘤術。手術時機并沒有前瞻性證據，可根據患者個體化因素而定。（2）Ⅲ期患者接受間歇性減瘤術后可以考慮使用順鉑（100mg/m2）腹腔熱灌注化療；在腹腔熱灌注開始時使用硫代硫酸鈉持續靜脈滴注以保護腎功能。（3）探查所有腹膜表面，任何可疑潛在轉移的腹膜表面或粘連都必須選擇性地切除或活檢。（4）切除大網膜。（5）切除可以切除的可疑和（或）增大的淋巴結。初次診斷時疑有潛在轉移可能的淋巴結也必須切除，即使術中探查無可疑或增大。（6）為達滿意的減瘤術，可根據需要切除腸管、闌尾、剝除膈肌、其他腹膜、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管和（或）遠端胰腺。

2.6    針對BRCA突變的遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（HBOC）患者的降低患卵巢癌風險的附件切除術方案    無更新，參見本刊2019年第35卷第5期“《2019 NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南》解讀”。

2.7    特殊情況

2.7.1    保留生育功能手術    希望保留生育功能的早期患者或者低風險惡性腫瘤（早期上皮性卵巢癌、低度惡性潛能腫瘤、生殖細胞腫瘤或惡性性索間質細胞瘤）可行保留生育功能手術，即行單側附件切除術或雙側附件切除術保留子宮。有保留生育功能指征建議轉診至生殖內分泌專家進行咨詢評估。需進行全面的手術分期以排除更晚期疾病。兒童/青少年/年輕成人（≤25歲）、臨床明確的早期生殖細胞腫瘤可以不切除淋巴結。

2.7.2    黏液性腫瘤    原發卵巢浸潤性黏液性腫瘤并不常見。必須對上下消化道進行全面評估以排除消化道轉移癌。懷疑或確診黏液性癌的患者需切除外觀異常的闌尾。外觀正常闌尾不須切除。術中冰凍確診者，如無可疑或增大的淋巴結，可以不切除淋巴結。

2.7.3    卵巢交界性腫瘤（LMP）    淋巴結切除術可能提高分期，但并不影響總體生存率。大網膜切除和腹膜多點活檢可使近30%患者提高分期并可能影響預后。

2.7.4    復發患者二次減瘤術    初次化療結束后>6個月、一般情況良好、無腹水、病灶孤立可以完整切除者，可考慮二次減瘤術。可以使用有效的評分方法評估是否進行二次減瘤術。除了通過影像學，也可以采用腹腔鏡評估能否完整切除病灶。二次減瘤術可選擇開腹或微創方式進行。

2.7.5    輔助性姑息手術    對接受姑息治療的晚期卵巢癌患者，如有可能需要行以下輔助性手術：腹腔穿刺術/留置腹膜透析導管、胸腔穿刺術/胸膜融合術/胸腔鏡下留置胸腔導管、放置輸尿管支架/腎造瘺術、胃造瘺術/放置腸道支架/手術緩解腸梗阻。

腫瘤分子檢測更新：（1）首診（up-front setting）時，體細胞檢測至少包含可以提供明確有效干預措施的項目，包括 BRCA1/2、雜合性丟失（LOH） 或無胚系BRCA突變的同源重組修復狀態。（2）復發時，至少檢測以前未檢測的對腫瘤特異性或泛癌靶向治療存在潛在獲益的項目，包括但不限于：BRCA1/2、HR狀態、微衛星不穩定性（MSI）、腫瘤突變負荷（TMB）、MMR、FR-a、RET、BRAF和NTRK。更全面的檢測對缺少有效治療措施的少見的病理組織類型尤為重要。（3）分子檢測最好采用最新獲得的組織標本或血液標本。（4）如不能獲得組織進行檢測，推薦進行循環腫瘤DNA（ctDNA或液體活檢）檢測。（5）分子檢測應在經過美國臨床實驗室改進修正方案（CLIA）批準驗證的機構進行。傳統病理學推薦內容見本刊2019年第35卷第5期“《2019 NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南》解讀”。

化療總原則、初治、新輔助化療和復發化療原則無更新，見本刊2021年第37卷第4期“《2021 NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南（第1版）》解讀”。

4.1     PARP抑制劑維持治療原則

4.1.1    初始治療后維持治療    部分新診斷的Ⅱ~Ⅳ期高級別漿液性癌、G2/3級子宮內膜樣癌，或BRCA1/2突變的透明細胞癌和癌肉瘤在手術和以鉑為基礎的一線治療后達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），接受PARP抑制劑維持治療可能獲益。Ⅱ期患者和少見病理類型患者初始治療后使用PARP抑制劑維持治療的數據有限。

4.1.2    復發治療后維持治療    部分復發患者既往未用過PARP抑制劑，經過以鉑為基礎的化療達到CR和PR后，使用PARP抑制劑維持治療可能獲益。

4.2    PARP抑制劑使用的注意事項    必須嚴密監測血常規、腎功能和肝功能。

使用尼拉帕利必須監測血壓，使用其他PARP抑制劑也推薦監測血壓。必須根據毒性反應調整合適的劑量。使用前請認真閱讀使用說明書。PARP抑制劑用法見表1。

化療方案有調整，見表2~10。

化療藥物反應是常見的，有時甚至是致命的，醫生必須詳細了解化療藥物反應的臨床表現，熟悉化療反應的處理方法。指南詳細介紹了化療藥物反應的處理，包括概述、輸液反應和過敏反應三部分，有興趣者可閱讀原文。

新版指南根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）癌癥分期指南第8版，TMN分期和國際婦產科聯盟（FIGO）分期。有興趣者可閱讀原文。

8.1    上皮性卵巢癌

8.1.1    診斷    發現盆腔可疑包塊和（或）腹水、腹脹和（或）其他明顯惡性相關癥狀的患者，在行腹部/盆腔體格檢查后行超聲和（或）腹部/盆腔CT、MRI或PET-CT、必要的實驗室檢查和腫瘤標志物測定，包括CA125、HE4、ROMA指數、CA19-9、CEA、抑制素、AFP、β-hCG和LDH。胸部影像學檢查是必需檢查項目。擬診早期卵巢癌應避免細針穿刺進行診斷，以防止腫瘤破裂導致腫瘤腹腔內播散。對于晚期巨塊型不適合手術患者，細針穿刺術是獲得明確病理診斷的必要手段。必須排除來源于胃腸道、子宮、胰腺腫瘤和淋巴瘤。同時排除卵巢良性病變和非卵巢病變。了解家族史。

8.1.2    初始治療    包括規范的手術分期、減瘤術，大部分患者術后需要化療。希望保留生育功能的年輕患者，ⅠA期可行患側附件切除 全面分期手術；ⅠB期可行雙側附件切除（保留子宮） 全面分期手術。不需保留生育功能的患者，行全子宮雙附件切除 全面分期手術或減瘤術。術后進行胚系和體細胞BRCA1/2和HRD檢測及相應的輔助治療。身體狀態不適合立即手術或初次減瘤術達到滿意減瘤術可能性較低者，可行新輔助化療。新輔助化療須由婦科腫瘤專科醫生確定。化療前最好有組織學證據。若不能活檢取得病理標本，則需取腹水或胸水細胞學找到癌細胞結合CA125/CEA的比值（>25）。也可以用腹腔鏡評估。化療3~4個療程后緩解者可行IDS，手術后繼續完成至少3個療程的化療。化療3~4個療程后穩定者可選擇立即行IDS，也可以繼續化療至6個療程再行IDS，術后繼續化療。

8.1.3    手術分期不全的處理    若患者接受了不全分期手術（指子宮、附件、大網膜未切除，分期記錄不完整，有殘留病灶），應由婦科腫瘤醫生進行評估，了解家族史、進行基因檢測、復習影像學資料、手術記錄和病理及完善相關檢查（見“診斷”）。沒有殘留腫瘤證據者考慮完成全面分期手術，術后根據分期、病理類型和組織分級確定是否化療。疑有殘留病灶且可以切除者行減瘤術。疑有殘留病灶但無法切除者，可新輔助化療后再行IDS。 

8.1.4    術后輔助治療    除了ⅠA和ⅠB期黏液性癌、低級別漿液性癌和G1子宮內膜樣癌不需化療，ⅠA~ⅠC1期透明細胞癌、ⅠC期黏液性癌、ⅠC期低級別漿液性癌和G1子宮內膜樣癌可選擇化療或觀察外，其他患者術后均需接受化療。Ⅰ期高級別漿液癌推薦6個療程化療，Ⅰ期其他組織類型推薦3~6個療程化療。Ⅱ~Ⅳ期推薦6個療程化療。一般狀態差、有內科合并癥、＞70歲患者可以選擇紫杉醇（60mg/m2）/卡鉑（AUC2）周療方案。

8.1.5    初始治療后維持治療    一線維持治療適用于Ⅱ～Ⅳ期治療后CR/PR的患者，但用于Ⅱ期患者數據有限。需根據化療是否聯合貝伐珠單抗和患者的基因狀態而定。主要維持治療藥物是PARP抑制劑和貝伐珠單抗。見表11。

8.1.6    隨訪    初始治療后前2年每2~4個月、第3~5年每3~6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。隨訪內容包括盆腔檢查、腫瘤標志物及完善基因檢測。對于初始治療沒有化療的患者，不論是CA125升高或臨床復發，均按初治患者處理。若初始治療接受過化療，目前為臨床復發，按持續性或復發性疾病處理；若僅為CA125升高，可選擇推遲到臨床復發再治療或立即按復發疾病治療（2B類）或參加臨床試驗。從CA125升高到出現臨床復發征象的中位時間是2~6個月，現有的數據顯示生化復發后立即進行治療并無生存獲益，他莫昔芬、其他激素類藥物都可作為推遲治療期間可接受的治療方式（2B類）。

8.1.7    持續性或復發性疾病的治療   （1）初始治療或維持治療后進展、或持續性或穩定性疾病、或完全緩解停化療<6個月復發：可選擇參加臨床試驗、支持治療或按鉑耐藥復發治療。（2）完全緩解停化療≥6個月復發：影像學和（或）臨床復發者，選擇合適的病例考慮二次減瘤術。術后首選以鉑為基礎的聯合化療（1類）、或參加臨床試驗、或按復發治療和（或）支持治療。生化復發的處理見上文8.1.6部分。專家組認為貝伐珠單抗是復發病人的首選（特別是合并腹水者），在鉑敏感或鉑耐藥的患者中都有效。貝伐珠單抗單藥的反應率為20%，不良反應有高血壓、動脈血栓形成和腸穿孔，禁用于有胃腸穿孔高風險的患者。另外，對于復發患者也可考慮姑息性局部放療。持續性或復發性疾病治療后，可選擇參加臨床試驗或維持治療（CR/PR者）或觀察。對于MSI-H或dMMR或TMB≥10突變/百萬堿基，可以考慮使用免疫治療（帕姆單抗）。BRAF V600E陽性腫瘤可使用達拉非尼 曲美替尼；RET基因融合陽性腫瘤可使用塞爾帕替尼；FR-α陽性腫瘤可使用Mirvetuximab Soravtansine 貝伐珠單抗。

8.1.8    復發緩解后的維持治療    復發治療后緩解者，化療聯合貝伐珠單抗者停化療后可繼續使用貝伐珠單抗進行維持治療，如果使用PARP抑制劑維持治療，可以在使用PARP抑制劑前停用貝伐珠單抗。對于鉑敏感復發完成≥二線含鉑化療、特別是有BRCA突變者，以前沒用過PARP抑制劑者可使用尼拉帕利、奧拉帕利、盧卡帕利維持治療。奧拉帕利無論BRCA狀態如何均可使用，首選用于BRCA突變患者；尼拉帕利僅限于胚系BRCA突變的患者；盧卡帕利僅限于BRCA突變的患者；使用PARP抑制劑維持時間超過24個月時應謹慎。以前用過PARP抑制劑或復發后用過貝伐珠單抗者再使用PARP抑制劑的資料有限，這些患者復發治療后的維持治療不推薦PARP抑制劑聯合貝伐珠單抗。

8.2    少見卵巢病理類型（LCOH）卵巢惡性腫瘤    少見的病理類型包括：癌肉瘤（MMMT）、透明細胞癌、黏液性癌、G1子宮內膜樣癌、低級別漿液性癌、交界性上皮性腫瘤（低度惡性潛能LMP）、惡性性索-間質腫瘤和惡性生殖細胞腫瘤。由于病例數少，治療方法不成熟，開展臨床試驗非常重要。可考慮進行腫瘤分子檢測，可能有助于指導治療。

8.2.1    癌肉瘤    預后很差，不適合保留生育功能。全面手術分期后所有患者術后必須接受化療。首選紫杉醇/卡鉑靜脈化療，或者用其他上皮性卵巢癌化療方案。初始治療后達到CR或PR者，如有BRCA1/2突變，可以考慮使用PARP抑制劑維持治療。治療后的監測和隨訪與上皮性卵巢癌相同。

8.2.2    透明細胞癌    透明細胞癌被認為是高級別腫瘤，多數透明細胞癌WT-1和雌激素受體陰性。初始治療包括全面的手術分期加術后化療。ⅠA~ⅠC1期術后可選擇以鉑為基礎的靜脈化療或觀察。ⅠC2~ⅠC3期選擇以鉑為基礎的靜脈化療。Ⅱ~Ⅳ期全身系統性治療。初始治療后達到CR或PR并合并BRCA1/2突變者，可以考慮使用PARP抑制劑維持治療。

8.2.3    黏液性癌    通常能早期診斷而且預后良好。5年生存率約80%~90%。黏液性癌好發于20~40歲，腫瘤體積通常很大，可以占滿整個盆腹腔。PAX8免疫組化染色對鑒別卵巢原發或轉移性黏液性癌可能有幫助。Ⅰ期黏液性癌可以保留生育功能。初始治療包括全面手術分期和術后治療，術中冰凍確診者，如無可疑或增大的淋巴結，可以不切除淋巴結。闌尾外觀有異常需切除。ⅠA~ⅠB期術后可觀察，ⅠC期術后可選擇觀察或化療，Ⅱ~Ⅳ期術后需全身系統性治療。

8.2.4    G1卵巢子宮內膜樣癌    卵巢子宮內膜樣癌可能與子宮內膜異位癥有關，免疫染色CK7、PAX8、CA125和雌激素受體陽性，其外觀與性索間質細胞瘤十分相似。ⅠA~ⅠB期術后可觀察。ⅠC期可選擇觀察（2B類）或化療或激素治療（2B類）。Ⅱ~Ⅳ期術后可以選擇化療或激素治療（2B類）。ⅠC~Ⅳ期選化療患者，化療后可觀察或來曲唑或其他激素維持治療（2B類）。

8.2.5    低級別漿液性癌    好發于年輕患者，通常表現為晚期疾病，但是侵襲性不強，免疫染色WT-1和雌激素受體陽性。因為對化療不敏感，不適合行新輔助化療。初始治療包括全面分期手術，術后處理和G1卵巢子宮內膜樣癌相同。ⅠC期選擇化療的患者，化療后可觀察或來曲唑或其他激素維持治療（2B類）。Ⅱ~Ⅳ期選擇化療的患者，化療結束后推薦來曲唑或其他激素維持治療。低級別漿液性癌治療后監測和繼續治療的流程，包括治療后監測：（1）首2年每2~4個月隨訪1次，第3~5年每3~6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次；體格檢查包括盆腔檢查；既往未行分子檢測的行腫瘤分子檢測；有臨床指征行影像學檢查；有指征行全血細胞分析以及生化指標檢測；定期復查CA125或初發時升高的腫瘤標志物；之前未做遺傳風險評估者補做遺傳風險評估；長期健康護理。（2）復發后治療：可選擇參與臨床試驗，或曲美替尼、比美替尼（binimetinib）（2B類）、激素治療，未化療的患者可化療，或參照上皮癌鉑敏感、鉑耐藥復發推薦處理。

8.2.6    交界性上皮性卵巢腫瘤（LMP）    交界性腫瘤對化療不敏感。完全切除腫瘤無浸潤性種植者，術后可觀察。有浸潤性種植者，按低級別漿液癌治療。不全分期手術者，后續治療需結合有無殘留病灶。無殘留病灶者可觀察。疑有殘留病灶者，再次手術切除子宮和對側附件和殘留病灶；有生育要求者，行保留生育功能的手術和切除殘留病灶，生育后再切除子宮和對側附件；殘留病灶不能切除或身體條件不適合手術，則直接按低級別和高級別漿液性癌的輔助治療。出現臨床復發時，合適者可行手術探查和減瘤術。術后病理無浸潤性種植者仍可隨訪。浸潤性種植或低級別漿液性上皮性卵巢癌按低級別上皮癌處理，高級別浸潤性種植者按上皮性卵巢癌處理。

8.2.7    惡性性索間質瘤    卵巢惡性間質腫瘤很少見，包括粒層細胞瘤（最常見）、粒層卵泡膜細胞瘤和支持-間質細胞瘤。診斷時多處于早期，預后較好。希望保留生育功能、腫瘤局限于卵巢者可行保留生育功能的全面分期手術（可不切除淋巴結），術后可用超聲隨訪監測，完成生育后考慮接受根治性手術（2B類）。其他所有患者建議行全面分期手術（可不切除淋巴結）。Ⅰ期低危患者術后可觀察。Ⅰ期高危（腫瘤破裂、ⅠC期、分化差）或Ⅰ期中危（有異源成分）可選擇觀察或以鉑為基礎的化療（均為2B類）。Ⅱ~Ⅳ期患者可選擇以鉑為基礎的化療，或對局限性病灶進行放射治療（均為2B類）。化療首選紫杉醇 卡鉑方案，或EP（VP-16/順鉑）、BEP（2B類）。粒層細胞瘤可發生晚期復發（如30年后發生復發），建議延長這些患者的隨訪時間。治療前抑制素（inhibin）升高的患者，隨訪時必須監測抑制素水平（2B類）。發生臨床復發可選擇參加臨床試驗、或考慮再次減瘤術、或按照復發方案進行治療，也可考慮姑息性局部放療。

8.2.8    惡性生殖細胞腫瘤    包括無性細胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黃囊瘤（內胚竇瘤）。好發于年輕女性，確診的中位年齡是16~20歲，診斷時多為Ⅰ期。預后較好。接受規范化治療后，5年生存率>85%。發現盆腔腫物的患者，若年齡<35歲需要檢測AFP。如果考慮使用博來霉素，惡性生殖細胞腫瘤患者接受的輔助檢查中應包括肺功能檢測。有生育要求者，子宮和對側附件正常者可行保留生育功能的全面分期手術，術后可用超聲隨訪監測，完成生育后可考慮接受根治性手術（2B類）。無生育要求者行全面分期手術。兒童、青少年和年輕成人（[≤]25歲）患者的手術范圍與成人不同，早期患者不需切除淋巴結、大網膜僅需活檢。不全分期手術者，行影像學檢查和腫瘤標志物檢查后分別處理：（1）無性細胞瘤或G1未成熟畸胎瘤：影像學和腫瘤標志物均陽性，希望保留生育者行保留生育功能的全面分期手術，不希望保留生育者行全面分期手術；影像學陰性、腫瘤標志物陽性，可考慮密切觀察至腫瘤標志物正常（2B類）；影像學和腫瘤標志物均陰性，考慮觀察（2B類）。（2）胚胎癌、卵黃囊瘤、G2~3未成熟畸胎瘤、非妊娠性絨毛膜癌或混合組織類型癌：影像學和腫瘤標志物均陽性，希望保留生育者行保留生育功能的全面分期手術，不希望保留生育者行全面分期手術或減瘤術或直接化療；影像學陰性、腫瘤標志物陽性或陰性者，按下述輔助治療。Ⅰ期的無性細胞瘤、Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤術后可隨訪。兒童和青少年ⅠA期和ⅠB期無性細胞瘤、ⅠA期G1未成熟畸胎瘤、ⅠA期胚胎癌和ⅠA期卵黃囊瘤可選擇化療或觀察。任何期別的胚胎癌和卵黃囊瘤、Ⅱ~Ⅳ期的無性細胞瘤、Ⅰ期G2~3級和Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤、任何期別的非妊娠性絨毛膜癌術后均需化療：（1）化療后CR者觀察。（2）影像學有殘留病灶、腫瘤標志物陰性：考慮手術切除或觀察，切除組織為壞死組織可觀察、為良性畸胎瘤可隨訪、為惡性組織可補充2個療程以鉑為基礎的化療。（3）有明確的殘留病灶、腫瘤標志物持續陽性：TIP方案或大劑量化療加造血干細胞移植，建議患者轉診到三級醫療中心接受有可能治愈的治療。治療后隨訪可參照上皮癌隨訪方式，但頭2年非無性細胞瘤患者的隨訪間隔應縮短為2個月。

新版指南更新主要包括以下幾個方面。

9.1    PARP抑制劑應用更新    PARP抑制劑一線維持治療新增推薦盧卡帕利，主要基于2022年發表在JCO上的ATHENA-MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45）研究。該研究結果與尼拉帕利的PRIMA研究結果類似，全人群PFS獲益，但HRD患者獲益大，HRD陰性患者獲益小一些。PAOLA-1研究是一項評估奧拉帕利 貝伐珠單抗用于一線維持治療的研究，其OS數據在去年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上披露，在BRCA突變和HRD陽性人群，奧拉帕利 貝伐珠單抗組中位OS顯著獲益，新版指南將初始治療聯用貝伐珠單抗的HRD患者使用奧拉帕利 貝伐珠單抗維持治療推薦等級改為1類推薦。

BRCA突變人群是PARP抑制劑的最大收益者，強烈推薦晚期卵巢癌患者將PARP 抑制劑用于一線維持治療。這些患者中可能存在高復發風險因素，而在化療中加入了貝伐珠單抗。按照去年指南的推薦，這些患者停化療后推薦繼續使用貝伐珠單抗維持治療，在此基礎上加上奧拉帕利進行雙藥維持治療。但是，這些患者本身就對PARP抑制劑單藥維持治療獲益顯著（比如SOLO1研究中，奧拉帕利延長PFS 42.2個月），而單用貝伐珠單抗PFS獲益僅數個月（ICON7：總人群PFS無差別，高危患者延長5.5個月；GOG218：總人群PFS延長了4.1個月，Ⅳ期患者OS延長10.2個月）。對于這些患者有沒有必要雙藥聯合維持治療是困惑廣大婦瘤科醫生的問題。在PAOLA-1研究中，顯示雙藥聯合優于單藥，但是其獲益是加上奧拉帕利后取得的效果，并非貝伐珠單抗的功效，因為兩組患者均使用了貝伐珠單抗。新版指南對這個問題給出了答案，指出雖然數據有限，但根據相關臨床試驗數據推測單用PARP抑制劑可能獲益，對于BRCA突變并在化療中聯合貝伐珠單抗的患者，停化療后首選奧拉帕利加貝伐珠單抗維持治療（1類推薦），但也可以考慮停貝伐珠單抗，使用PARP抑制劑單藥進行維持治療。至于哪些患者停藥，哪些患者不停藥，指南并未提出明確的建議，這是考驗醫生智慧的難題。我們的建議是：對于Ⅳ期或Ⅲ期手術未達R0、PR、經濟條件許可的患者，推薦繼續雙藥維持治療，其他患者可考慮改PARP抑制劑單藥維持治療。

貝伐珠單抗在一線維持治療的應用指征主要是針對BRCA野生型患者，不論HRD陽性還是陰性，在化療聯合貝伐珠單抗的患者中，新版指南均推薦可選擇貝伐珠單抗單藥維持治療。當然，在HRD陽性患者中，首選還是奧拉帕利加貝伐珠單抗，因為這是1類證據。

對于既往完成二線及以上含鉑化療的鉑敏感復發患者，既往指南推薦可以不考慮基因狀態應用PARP抑制劑進行維持治療。新版指南根據近來二線維持治療的OS數據和FDA適應證的更新，對二線維持治療的適應證進行了更新。新版指南仍然推薦對于鉑敏感復發完成二線含鉑化療、特別是有BRCA突變者，以前沒用過PARP抑制劑者可使用尼拉帕利、奧拉帕利、盧卡帕利維持治療。同時也限定：無論BRCA狀態如何，均可使用奧拉帕利，首選用于BRCA突變患者；尼拉帕利僅限于胚系BRCA突變的患者，盧卡帕利僅限于BRCA突變的患者。

隨著各大藥廠主動向FDA撤回PARP抑制劑用于后線治療的適應證，NCCN卵巢癌指南已從2022第5版開始，將尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利的推薦等級由原來的2B類改為3類，從首選方案變為其他可選擇的方案。

總之，PARP抑制劑已進入OS時代。PARP抑制劑一線維持治療獲益大于二線維持治療，維持治療獲益又大于后線治療。BRCA突變和HRD患者是PARP抑制劑獲益的主要人群。基因檢測指導精準治療非常重要！好藥早用！

9.2    基因檢測推薦更新    隨著靶向藥物的不斷研發，近年來也有很多新型靶向藥物應用到卵巢癌中，并取得良好的療效。基因檢測可精準指導靶向治療藥物選擇。新版指南新增推薦行FR-a、RET、BRAF等基因檢測，主要是基于目前已有針對這幾個基因的靶向藥物應用于復發性卵巢癌的治療中。對于不能獲得組織標本進行檢測，推薦進行循環腫瘤DNA（ctDNA或液體活檢）檢測。

9.3    靶向治療更新    對于復發卵巢癌患者開發新型靶向治療藥物十分重要。對于鉑敏感與鉑耐藥復發患者，新版指南新推薦了2個靶向藥物方案。（1）達拉非尼 曲美替尼用于BRAF V600E陽性腫瘤。BRAF  V600E突變常見于黑色素瘤和甲狀腺癌，在其他類型腫瘤中較少見。指南推薦的證據來源于NCI-MATCH-EAY131-H研究。該研究主要評估選擇性BRAF抑制劑達拉非尼和MEK1/2抑制劑曲美替尼在攜帶BRAF  V600E突變的實體瘤、淋巴瘤或多發性骨髓瘤患者中的療效。該研究納入35例實體瘤患者，其中低級別漿液性卵巢癌5例，腹膜癌1例。患者接受達拉非尼150mg，每日2次，曲美替尼每日2mg，持續治療直至疾病進展或出現不可耐受性毒性反應。客觀緩解率（ORR）為38%，無效率為5%，PFS為11.4個月。7例患者的反應持續時間大于12個月，包括4例反應持續時間大于24個月的患者。另外8例患者PFS>6個月，中位總生存期為28.6個月。（2）塞爾帕替尼用于RET基因融合陽性腫瘤。塞爾帕替尼是首類具有CNS活性的高選擇性RET激酶抑制劑，在RET陽性肺癌和甲狀腺癌中療效顯著。但是其他腫瘤很少發生RET融合。指南推薦的證據來源于LIBRETTO-001研究，該研究是一個1/2期，單臂的籃子試驗，主要評估塞爾帕替尼在RET基因融合陽性的晚期實體瘤（非肺癌或甲狀腺癌）患者中的有效性和安全性。總共納入了45例患者（卵巢癌1例）， 41例可用于分析，客觀緩解為43.9%（95%CI 28.5～60.3），主要不良反應包括高血壓及肝功能異常。卵巢癌中BRAF V600E陽性和RET基因融合陽性并不多見，新版指南的用藥推薦僅基于單臂的籃子試驗，納入的卵巢癌病例其實很少，并不能真實反映該方案在卵巢癌中的療效，還有待進一步的臨床試驗加以驗證。

針對鉑耐藥復發卵巢癌，新版指南在首選方案新增了Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）用于FR-a陽性腫瘤。MIRV是一種抗體偶聯藥物，包含FR-a結合抗體，可切割連接劑和微管蛋白靶向劑丹素類DM4。該推薦主要源于SORAYA研究，入選2022年ASCO會議的壁報。該研究主要評估MIRV在FR-a陽性的鉑耐藥卵巢癌中的療效。入組人群在前線治療需使用過貝伐珠單抗，總共納入106例患者，ORR為32.4%，包括5例完全緩解，常見的不良反應包括視力模糊、角膜病變和惡心。該研究顯示MIRV對于FR-a高表達的鉑耐藥卵巢癌具有良好的療效及可控的不良反應。

新版指南也推薦MIRV 貝伐珠單抗用于FR-a陽性腫瘤。該推薦來自FORWARDⅡ（NCT02606305）研究，該研究的第一階段（ⅠB期）共納入66例鉑耐藥的卵巢癌患者，免疫化學法檢測FR-a陽性，允許先前接受貝伐珠單抗治療，每3周給予MIRV（6mg/kg，校正體重指數）和貝伐珠單抗（15mg/kg），ORR為39%，包括5例完全緩解和21例部分緩解，中位PFS為6.9個月。在16例未接受過貝伐珠單抗治療、既往治療≤二線及以下、FR-a水平中的患者中尤為有效高表達（ORR：56%，中位持續緩解時間12個月；PFS：9.9個月）。2022年國際婦科癌癥協會年會（IGCS）會議上，該研究進行了數據更新，在總體人群中，MIRV 貝伐珠單抗治療的ORR為44%，有應答者，中位持續緩解時間為11.8個月，總體上，MIRV 貝伐珠單抗治療的中位 PFS 為8.2個月。無論FR-a表達水平如何，貝伐珠單抗初治和經治患者中均觀察到持久的抗腫瘤活性，且與無鉑間期無關。Ⅲ期隨機對照試驗（GLORIOSA，GOG 3078）正在招募中，值得期待。

9.4    其他全身治療方案更新    Ⅱ~Ⅳ期上皮性卵巢癌增加多烯紫杉醇/卡鉑/貝伐珠單抗 貝伐珠單抗維持治療。該方案并非直接來源于GOG-218研究，僅借鑒GOG-218研究中貝伐珠單抗的方案。SCOTROC研究是比較紫杉醇175mg/m2 卡鉑AUC5的3周療與多烯紫杉醇75mg/m2 卡鉑AUC 5的3周療方案的隨機對照試驗。總共納入1077例ⅠC~Ⅳ期患者，隨訪時間為23個月，兩組的PFS分別為多烯紫杉醇 卡鉑組15個月，紫杉醇 卡鉑組14.8個月，2 年總生存率多烯紫杉醇 卡鉑組64.2%， 紫杉醇 卡鉑組68.9%，均不具有統計學差異。兩種方案療效相當，多烯紫杉醇 卡鉑組總體神經毒性顯著降低，3~4級中性粒細胞減少及中性粒減少相關并發癥增加，生活質量方面，兩組無明顯差異。

新版指南針對鉑耐藥復發化療的另一個重要更新是在“其他推薦方案”和“可能有效方案”中新增推薦含鉑化療方案（表6）。在以往的觀念中，鉑耐藥患者再用鉑化療療效不佳，一般推薦非鉑單藥化療。但是，在真實世界中，非鉑藥物療效同樣不佳。新版指南更新源于2022 ASCO會議報道的“鉑類與非鉑類化療治療鉑類耐藥卵巢癌：一項Meta分析”。這項薈萃分析顯示，與其他非鉑單藥相比，針對 “鉑耐藥”患者的化療，反應率最高的藥物還是鉑類藥物，提出了“鉑耐藥”卵巢癌患者可能可以重新從鉑類藥物治療中獲得顯著益處的觀點。指南的更新讓我們對鉑耐藥患者的化療方案有了更多的選擇。但需注意該推薦不適用于”鉑難治“即停化療后3個月內復發的患者。

在鉑耐藥復發治療方案新增伊沙匹隆/貝伐珠單抗方案。主要證據來源于一個多中心的Ⅱ期臨床研究。該研究總共納入76例鉑耐藥復發卵巢癌患者，隨機分組接受伊沙匹隆 20 mg/m2 治療（第1、8、15天），聯合或不聯合貝伐珠單抗10 mg/kg治療（第1、15天），每28d 1個周期。結果顯示接受聯合用藥組（n=39）與伊沙匹隆單藥組（n=37）相比，ORR為33%（n=13）vs. 8%（n=3），貝伐珠單抗顯著改善PFS（中位數：5.5 vs. 2.2個月，HR=0.33，95%CI 0.19～0.55），OS（中位數：10.0 vs. 6.0個月，HR=0.52，95%CI 0.31～0.87）。該研究提示伊沙匹隆 貝伐珠單抗聯合治療鉑耐藥復發卵巢癌具有一定的療效。

內分泌治療對低級別漿液性癌和G1級卵巢子宮內膜樣癌有重要意義，有效率和化療接近。該類患者大多數不能從PARP抑制劑維持治療中獲益。近年來，指南推薦的方案已逐步演變為化療結束后接上來曲唑等內分泌藥物維持治療，PFS顯著獲益。