  隨著現代社會老齡化的發展，衰老逐漸成為我國面臨的重大公共衛生問題，給醫療保健系統和社會帶來沉重負擔[1-2]。衰老是一個多系統生理失調的復雜過程，且容易增加疾病和死亡的風險。衰老也是心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、糖尿病等疾病的共同危險因素，是現代醫學研究領域中急需解決的問題之一[3]。 近年來，研究者發現中藥中多種活性成分可從分子、細胞、組織和整體水平延緩衰老[4]。周樺等[5]發現湖北海棠葉總黃酮對衰老大鼠的認知功能障礙具有改善作用，其機制與通過抗氧化、抗炎、恢復神經細胞完整性等有關。操嬌嬌等[6]發現銀杏二萜內酯K可有效抑制原代星形膠質細胞的衰老，其作用機制可能與上調沉默信息調節因子1、腦源性神經營養因子表達和促進細胞自噬有關，從而多維度協同達到抗細胞衰老的效應。衰老是一個復雜的生理過程，各種假說只能部分解釋衰老過程中的現象，從多種理論假說開展分析有益于對衰老的生理進程做出更加全面的解釋[7]。 現階段針對衰老的藥物、保健品層出不窮，但由于存在各種安全問題不能廣泛應用，中藥是我國幾千年文化的瑰寶，從中藥中篩選抗衰老的活性成分尤為重要，且中藥以其天然性、安全性、功效性等優勢受到研究者的重視。黃精Polygonati Rhizoma作為我國傳統中藥，是百合科植物滇黃精Polygonatum kingianum Coll. et Hemsl.、黃精P. sibiricum Red.或多花黃精P. cyrtonema Hua的干燥根莖。分布于我國除南方熱帶以外的廣大地區[8]。黃精是一種藥食同源中藥，自古就被作為養生食品。現代研究對其活性成分進行分析，發現主要含有多糖、皂苷、黃酮等活性成分[9]，在抗氧化、抗自由基損傷、抗炎、免疫調節等方面顯示出潛在的藥用價值[10-11]，本文通過對黃精抗衰老的有效成分、抗衰老作用及其分子機制進行綜述，為黃精抗衰老的研究提供理論依據。 1 黃精抗衰老的有效成分黃精中含有多種抗衰老有效成分，在其提取物和單體化合物中均發現其表現出了不同程度的抗衰老活性。現階段已通過多種手段從黃精中成功分離鑒定出多種抗衰老活性成分，如多糖類（1～3）[9-11]、甾體苷類（4～6）[12-13]、黃酮類（7～9）[14-15]、生物堿類（10～12）[16-17]、三萜皂苷類（13～15）[18]，此外還有揮發油類、木脂素類等多種成分，見表1。  2 中醫對黃精抗衰老作用的認識中醫認為年齡增長，氣血不足，腎臟虛衰所致，腎主藏精，又“受五臟六腑之精面藏之”（《素問上古天真論》）。激發生命活動和臟腑功能的原動力是腎的精氣，影響著人體整個生長壯老已的生命過程，如果腎氣充盛，則人體發育、生長、壯盛；腎氣虧虛，則人體衰老、夭折。而且，腎為先天之本，從父母稟受先天“腎氣有余”則可能年度百歲而動作不衰、年老有子；若稟賦不足，則天壽短少而早夭。《景岳全書，脾胃》[19]記載：“故人自生至老，凡先天之不足者，但得后天培養之力，則補天之功亦可居其強半。”因此，從衰老的發生而言，功能失調、脾胃虛弱，導致脾腎皆虛是衰老的重要機制，而衰老又往往以脾腎兩虛的病理變化居多。 《嵇康與山巨源絕交書》[20]中最早記載：“又聞道士遺言，餌術黃精，令人多壽，意甚信之”。表明黃精屬植物可用于治療腎精虧虛相關疾病。西晉·張華《博物志》[21]記載證實了黃精具有延年益壽的功效：“太陽之草黃精，餌之可以長生”。明代·蘭茂所著《滇南本草》[22]記載：“黃精，主五勞七傷，助筋骨、益脾胃、開心肺，能辟谷，補虛、添精，服之效矣”。《本草綱目》[23]記載：“黃精補諸虛，止寒熱，填精髓，平補氣血而潤……使五臟調良，肌肉充盛，骨髓堅強”。 《神農本草經》[24]記載：“黃精有久服去面黑，好顏色，潤澤，輕身，不老”。梁代·陶弘景《名醫別錄》[25]補充黃精還有“補五勞七傷，助筋骨、耐寒暑、潤心肺”的功效。北宋《圣濟總錄》[26]記載：“常服黃精能助氣固精、補填丹田、活血駐顏、長生不老”。《證類本草》道藏·神仙芝草經[27]記載：“黃精寬中益氣，使五臟調良，骨髓堅強，其力增倍，多年不老，顏色鮮明，發白更黑，齒落更生”。綜上，黃精在我國自古就有用于補諸虛、治療骨質疏松、風濕病、衰老、白發、弱精、少精癥等，黃精可用于治療腎精虧損、充盈腎氣，因此具有延年益壽之功效，為使用黃精治療腎精虧損提供了本草學上的證據。 3 黃精抗衰老的相關作用機制3.1 抗炎炎癥性衰老學說最早由Franceschi于2000年提出[28]，認為免疫老化是生物體衰老過程中的重要環節，其中促炎因子和抗炎因子失衡是導致衰老的關鍵機制。該學說認為炎性衰老是由于組織免疫細胞衰老增加，及微環境和免疫細胞的衰老相關變化，通過刺激多種分子通路從而產生炎癥的復雜過程。在炎性衰老中，氧化應激、衰老與炎癥互為因果，氧化應激與炎癥可以導致各種細胞因子、自由基、炎性小體等炎性衰老介質產生[29]。炎性衰老也是很多衰老相關疾病的關鍵發病機制，如骨關節炎、動脈粥樣硬化、AD等。因此解決炎癥問題是延緩衰老、延長機體壽命的重要手段之一。 黃精中含有多糖、甾體皂苷、氨基酸、黃酮、生物堿、甾醇類化合物等多種活性成分[30]。黃精多糖可以通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化原始反應88蛋白（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate- activated protein kinase，AMPK）信號通路發揮抗炎作用[31]。對于高糖刺激的人視網膜ARPE-19細胞，黃精多糖可顯著抑制細胞中促炎因子的分泌，且呈劑量相關性[32]。 黃精多糖可顯著降低急性心肌梗死大鼠模型的白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平，及炎癥通路相關蛋白NF-κB的表達[33]。體外實驗研究中，黃精多糖可以降低IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子的水平。當炎癥發生時，一氧化氮在局部大量生成并對機體造成損害。余亞鳴[34]通過對黃精的活性成分進行分離鑒定，建立了一種巨噬細胞細胞膜-磁性微球“垂釣”色譜/質譜分析中藥活性成分的方法。發現黃精甾體皂苷類成分對一氧化氮的生成具有抑制作用。表明黃精具有降低炎癥因子水平和抑制一氧化氮生成的潛在作用，為其在治療炎癥性疾病中的應用提供了科學依據。 3.2 抗氧化自由基衰老理論是經典的衰老學說之一，該假說認為體內外產生的氧化劑與自由基會對細胞成分造成損傷，進而對細胞和機體產生影響[35]。自由基衰老學說自提出后便受到廣泛關注，逐漸演變成衰老研究領域中的熱點理論，由于自由基種類多樣，并且具有高反應性與高活性等特點，被認為是衰老發生的危險因素，可表現出炎癥反應、與衰老相關的慢性病甚至癌癥。隨著現代醫學的不斷進步，發現合理使用自由基，可用于破壞癌細胞DNA分子結構，有利于治療癌癥、抗衰老[36]。因此，正確認識自由基、合理運用自由基在延緩衰老，減少衰老相關的慢性病方面具有重要意義。 黃精在抗氧化作用方面效果顯著，王愛梅等[37]通過研究黃精對實驗性衰老小鼠的抗衰老作用及機制，發現黃精可以減少衰老小鼠腦組織中丙二醛的產生，還可以阻止腦組織中自由基的產生，增強機體清除自由基的能力，提高小鼠抗氧化的能力，并且可顯著提高腦組織中Na+, K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶活性，防止Ca2+在細胞內超載從而起到抗衰老的作用。 薛學彬等[38]通過研究黃精多糖體外抗氧化作用及對炎癥性腸病小鼠模型的影響，發現黃精多糖在體外可呈劑量相關性減少羥基的產生，進而降低羥基對紅細胞的破壞作用，抑制肝勻漿脂質過氧化過程；體內研究表明黃精多糖可抑制小鼠結腸組織中丙二醛、髓過氧化物酶產生，增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量，并對NF-κB蛋白表達具有抑制作用。 公惠玲[39]通過研究黃精多糖對實驗性糖尿病小鼠的保護作用及其可能的作用機制，發現黃精多糖可以顯著提高模型組小鼠血清與肝臟中總SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性。綜上，表明黃精多糖具有清除自由基的能力與抗氧化活性，且呈劑量相關性[40]。 趙紅霞等[41]使用老齡化大鼠ig黃精多糖測定衰老相關的生理生化指標，發現黃精多糖可顯著改善大鼠酸性α醋酸萘酯酶（acid α-naphthyl acetate esterase stain technique，ANAE）染色活性淋巴細胞百分率，紅細胞、晶體核、晶體皮質SOD活性，心臟過氧化脂質（lipid peroxide，LPO）的含量和腦中B型單胺氧化酶（monoamine oxidase-B，MAO-B）活性。 3.3 免疫調節隨著人體年齡的增長，先天性免疫系統會發生生理性的變化，導致老年人患有慢性病。免疫性衰老是機體固有的免疫功能隨年齡增長而下降[42]。免疫系統包括免疫分子、細胞和器官，老年人的免疫功能逐漸下降并惡化，因此感染惡性疾病和炎癥疾病的風險增加，同時可能會降低對某些疫苗的抗體反應[43]。衰老與免疫是一個涉及到復雜機制的生理過程，容易導致先天性和適應性免疫細胞的功能和表型的多樣化改變，同時伴隨著炎癥反應，增加老年人神經系統疾病、代謝性疾病和自身免疫性疾病的患病率[44]。當前，免疫與衰老的研究備受關注，盡管仍處于發展階段，但隨著我國老齡化的日益嚴峻，加強老年人自身免疫能力以對抗免疫性衰老尤為重要。因此，提高老年人的免疫功能及減少機體衰老細胞的數量是未來研究的重要方向[45]。 各項研究表明，黃精可顯著提高機體免疫力，在免疫抑制的小鼠模型中給予黃精多糖后，發現黃精多糖可顯著增加小鼠的胸腺與脾臟指數，增強小鼠的免疫調節水平，且呈劑量相關性[46-48]。Liu等[49]通過研究黃精多糖對環磷酰胺誘導的免疫抑制小鼠模型的影響，發現給予黃精多糖可升高T細胞與B細胞的增殖水平，且腹腔巨噬細胞的吞噬能力也有增強，表明黃精多糖可以顯著提高機體的免疫力。于思文等[50]通過對小鼠的脾細胞與巨噬細胞共同培養，給予黃精多糖干預后，發現體外培養的小鼠淋巴細胞與巨噬細胞的免疫活性提高。臨床研究發現腎病綜合征患者的紅細胞免疫力低下，使用黃精多糖后可增強腎病綜合征患者的紅細胞免疫能力[51]。綜上，黃精可通過調控免疫細胞、免疫組織到免疫器官，進而提高機體免疫功能。 衰老過程中一般都會伴隨著免疫功能的下降和自身免疫性疾病。目前使用黃精在衰老模型中進行免疫調節機制研究的文章尚未報道，但是在免疫系統的調節作用中黃精具有重要作用。皂苷類成分具有免疫刺激的作用[52]，通過促進樹突狀細胞的成熟，進而促進IL-1β的表達，使T細胞向輔助性T細胞1分化促進免疫作用。徐維平等[53]發現黃精皂苷可以提高慢性應激抑郁模型大鼠胸腺、脾臟指數及血清球蛋白的水平，提高大鼠的免疫水平，但具體作用機制尚不明確。當前臨床上部分運用與免疫調節的藥物不但會損傷神經系統的功能，且多具有不良反應，容易引起機體免疫反應，黃精作為我國傳統的中藥，作用溫和，不良反應小[54]，對免疫系統具有良好的調節作用。因此研究黃精在調節免疫方面的藥理作用，對免疫系統疾病的預防，幫助老年人提高免疫能力具有重要意義。 3.4 線粒體保護線粒體衰老學說認為線粒體損傷是導致衰老與神經退行性疾病的重要誘因之一[55]。現代醫學也發現線粒體功能障礙是細胞衰老的重要標志，線粒體代謝異常與許多衰老相關的病理特征相關[55-56]。而細胞衰老的積累會誘發組織的衰老，進而導致機體衰老，線粒體代謝物、活性氧、自噬會引發其氧化磷酸化等功能失調，導致線粒體功能失調，進而導致細胞衰老。衰老小鼠的心臟和大腦中大部分線粒體DNA突變的積累是由于活性氧的作用引起的，活性氧的主要來源是線粒體，線粒體也是活性氧的靶點，因此容易遭受活性氧的氧化侵害。活性氧誘導的線粒體DNA突變會導致線粒體功能障礙，進而增加活性氧的產生和線粒體的突變，最終導致線粒體成分破壞。 葉素英等[57]研究發現，黃精提取物可以提高力竭訓練小鼠SOD、GSH-Px、過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，降低丙二醛和H2O2的量，表明黃精提取物對消除運動產生的自由基和提高機體的抗氧化能力有正面的作用，毛雁等[58]發現黃精提取物可以提高大強度耐力訓練大鼠心肌線粒體內Na+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性，表明黃精提取物具有一定的線粒體保護作用。黃精多糖也可以減輕癡呆小鼠線粒體的變性程度，增加癡呆小鼠海馬區的線粒體密度，從而保護小鼠線粒體海馬區線粒體結構。 黎健民[59]通過研究黃精多糖對小鼠力竭訓練導致的肝損傷的保護作用，發現黃精多糖對肝臟的保護作用可能與降低肝損傷小鼠肝組織中自由基的含量、提高小鼠肝組織中抗氧化酶活性、維持小鼠肝組織中一氧化氮的平衡、增加線粒體膜內Na+, K+-ATP、Ca2+, Mg2+-ATP活性，從而保證細胞膜離子的正常運轉有關。在衰老的研究中，黃精在老年大鼠內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）通過降低活性氧水平延緩傳代培養EPCs的衰老進程，保護EPCs的功能[60]。黃精也與很多衰老性疾病有關，AD又名老年性癡呆，是一種中樞神經系統退行性疾病。研究認為AD與線粒體的功能障礙顯著相關。 成威等[61]在黃精多糖干預后觀察癡呆小鼠海馬區變化，發現黃精多糖可提高癡呆模型小鼠學習記憶能力，并且可以增加突觸數量。癡呆模型小鼠的海馬CA1區線粒體腫脹，大小不一，嵴減少、變短或消失，線粒體變性，而經過黃精多糖干預后小鼠海馬CA1區線粒體數量增多，體積相對均勻，表明黃精多糖可改善線粒體的結構與功能，從而對線粒體有保護作用，起到延緩衰老及防治老年性癡呆的作用。 3.5 激活端粒酶活性端粒-端粒酶學說最早由Olovnikov于1973年提出，他認為細胞衰老可能是由于細胞更新能力的喪失，而這是由于端粒基因的某些突變所導致的。Harley等[62]對細胞衰老的端粒-端粒酶學說進行了更新和完善，提出了新的觀點：高度分化的體細胞端粒酶活性受到抑制，隨著體細胞分裂次數的不斷增加，端粒長度逐漸縮短。當端粒長度降至臨界點，會激發抑癌基因p53基因，觸發終止細胞分裂的信號。但有極少數細胞能通過激活端粒酶來逃脫有絲分裂和死亡，如癌細胞，表明這些細胞可成為永生化細胞，無限增殖。端粒酶抑制劑的研究也是抗腫瘤領域的熱點。因此，激活端粒酶活性，延緩端粒縮短也成為抗衰老領域中的研究熱點[63]。 Blackburn等[64]于2000年提出了新的端粒學說觀點，認為端粒可分為帶帽和無帽狀態。端粒長度的長短和是否帶帽直接影響細胞的正常分裂和老化，長端粒易戴帽，而短端粒容易脫帽。脫帽狀態容易激活端粒酶，從而促使細胞永生化。因此，端粒的長度是影響細胞活力和老化的一個重要因素。 有研究表明人類端粒酶逆轉錄蛋白的成功重組顯示端粒酶和端粒縮短與細胞衰老存在著緊密的聯系[65]。李友元等[66]通過實驗動物模型，探討衰老小鼠組織端粒酶活性表達的變化及黃精多糖對端粒表達的干預作用，結果表明黃精多糖在抗衰老方面具有獨特的作用。宰青青等[60]通過觀察黃精對自然衰老大鼠骨髓EPCs的功能及端粒酶活性的影響，發現黃精可以促進細胞端粒酶的活性，保護衰老大鼠受損的EPCs功能。 黃精及其有效成分抗衰老的作用機制見表2。  4 結語與展望當前，我國已經進入深度老齡化，人口老齡化問題迫在眉睫。尤其是老年人健康問題越來越突出，是現代研究中亟需解決的重要問題。衰老是每個人必須經歷的生理過程。因此，應加大對衰老機制的研究和抗衰老干預措施的研究，科學地延緩衰老，增加健康壽命年，對全人類都具有重要的意義。 現代醫學的蓬勃發展，對抗衰老的研究也取得了長足進步。除本文提到的幾種衰老學說外，還有多種衰老學說。如腸道菌群、細胞自噬、熱量限制、長壽基因等都是現在的研究熱點。雷帕霉素、姜黃素、花青素、二甲雙胍也是抗衰老領域的明星分子。但是對抗衰老機制方面的機制還知之甚少，衰老是一個復雜的生理過程，多個因素間互相聯系也互相制約。抗衰老相關研究依然是一項任重道遠的任務。 黃精作為我國著名的中藥，有著數千年的用藥歷史，是我國傳統的藥食同源的中藥[67-68]。黃精有著豐富的多糖、皂苷、氨基酸、黃酮等活性物質，決定了其在抗炎癥、抗氧化、免疫調節、抗腫瘤、保護肝腎等方面都具有重要作用。本文綜述了黃精通過炎癥通路、清除自由基、端粒與端粒酶等靶標發揮抗衰老效應的可能性，闡述了黃精在各個抗衰老學說背景下抗衰老的潛力，但黃精缺乏基于衰老模型和相應機制的研究結果作為更科學、更直接的證據。在后續的研究中，發掘除本文討論的衰老作用靶點之外的衰老相關靶點，綜合考量黃精的理化性質，從系統生物學的角度整體分析黃精抗衰老作用及作用機制，是深入理解黃精與抗衰老之間關系的重要方向。 |
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