PNAS：科學家發現有望治療HIV感染的新型潛在靶點

近日，兩篇發表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上題為“Neutral sphingomyelinase 2 is required for HIV-1 maturation”和“Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound”的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學醫學院等機構的科學家們通過對攜帶人源化免疫系統的小鼠及人類細胞系進行研究后，識別出了一種特殊的酶類或在HIV復制的后期階段中扮演著關鍵作用。

這種名為中性鞘磷脂酶2(nSMase2,neutral sphingomyelinase-2)的酶類在機體脂質（細胞中天然存在的脂肪）代謝過程中扮演著重要角色，當nSMase2被阻斷或剔除后，所產生的HIV就會表現地形狀怪異，且并不能成熟和具有感染性。最終，抑制HIV所感染細胞中的nSMase2的功能或會導致被感染的細胞發生死亡，如今研究人員開發出了一類能阻斷nSMase2的新型抗逆轉錄病毒化合物，其不僅能抑制HIV的復制，還能殺死被感染的細胞，并有望提高其治療HIV感染的潛力。

HIV-1是能攻擊宿主機體免疫系統并導致AIDS發生的最常見HIV類型，該病毒能控制并破壞特定的白細胞，包括CD4+ T細胞，目前尚沒有治愈HIV的療法，但抗逆轉錄病毒療法則能抑制病毒的復制并防止其進展為AIDS；但是如果患者停止服藥的話，病毒就會再次開始復制，由于病毒需要一層保護膜才能感染其它細胞，這些研究就將注意力集中到了產生這種“病毒包膜”的生物學特性和活性上。研究者Norman Haughey教授說道，HIV的基因組非常小，因此為了進行自我復制，其就會攔截各類細胞機制，中性鞘磷脂酶2就是這種劫持機制中的一個重要環節，研究者發現其對于HIV進行正常的復制是非常必要的。

科學家發現有望治療HIV感染的新型潛在靶點。

圖片來源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2219543120

在第一項研究報告中，研究人員在早前觀察的nSMase2酶的作用的基礎上進行了研究，該酶類能將細胞膜中的復雜脂質分解成為稱之為神經酰胺（ceramides）的簡單形式，這一過程或許能為新病毒顆粒的形成創造一種平臺，當病毒離開細胞時，其就會將細胞膜的一部分作為自身的覆蓋物，作為這種覆蓋層中一類特定類型的脂質，神經酰胺似乎對病毒繁殖的最后階段至關重要。

研究者認為，如果在制造病毒的細胞中靶向作用酶類nSMase2，或許就會改變病毒顆粒的脂質組成，從而就會阻斷病毒的成熟和病毒的傳染性；在第二項研究中，研究人員測試了名為PDDC的nSMase2抑制實驗性化合物在攜帶人類樣免疫系統且被HIV感染的小鼠中的治療效果，研究者發現，這種化合物能將小鼠體內血液中的HIV水平降低到檢測不到的水平，這或許與HIV感染者目前使用的治療方法相似，當停止常規的治療后，患者機體的HIV水平就會快速恢復。

然而，在使用PDDC后，80%接受治療的動物都不會出現HIV的反彈，研究者Haughey表示，這種化合物似乎能靶向作用并殺滅HIV需要繁殖的細胞，從而阻斷病毒感染其它細胞。即使經過了40年的研究，我們仍然并不是非常清楚HIV復制周期的某些部分，這些研究結果或許就增加了關于HIV如何復制的關鍵知識，相關研究結果首次闡明了利用nSMase2阻斷劑就能阻止活細胞中HIV的活躍復制，同時研究者也闡明了首個能幫助殺滅受感染細胞的抗逆轉錄病毒靶點，目前研究人員正在討論一個新靶點，其或有望幫助開發治療HIV感染的新型治療性措施。

后期研究人員還有很長的路要走，而這或許只是該研究拼圖的一部分，研究者提醒道，這種酶類或許能幫助科學家們更好地理解病毒復制周期晚期階段中病毒脂質組成的第一步，因為在嘗試利用nSMase2抑制劑治療HIV感染者之前，或許還需要進行更多的相關臨床研究。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Abdul A. Waheed,Yanan Zhu,Eva Agostino，et al. Neutral sphingomyelinase 2 is required for HIV-1 maturation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2219475120

Seung-Wan Yoo,Abdul A. Waheed,Pragney Deme，et al. Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2219543120