《神經病學》：阿爾茨海默病治療新時代已至，但臨床準備好迎接它了嗎？

自2021年，抗β-淀粉樣蛋白（Aβ）單抗aducanumab獲得FDA加速審批上市，正式推開了阿爾茨海默病（AD）抗Aβ單抗治療的大門。不久前，另外兩款單抗lecanemab和donanemab又傳來了好消息，一個正式獲得了FDA批準，一個III期臨床試驗陽性結果登頂JAMA，迎來了一波小爆發。難道，抗Aβ單抗療法真的是AD治療的“天降紫微星”？

不過話說回來，抗Aβ單抗藥物有著完全不同于傳統AD藥物的治療風險和治療負擔，它們在真實世界中的臨床應用和相應的不良事件管理對現有疾病管理流程和基礎設施來說產生了很大挑戰。

為此，美國神經病學學會攜多個醫學機構的神經病學專家撰寫了一篇綜述文章，為廣大神經病學臨床醫生提供了關于新興的抗Aβ單抗的介紹和治療決策的實用指導。文章發表于美國神經病學學會官方期刊《神經病學》。

從臨床角度來看，AD包含一系列的綜合征表現，而從生物學角度來看，AD是由Aβ斑塊和神經原纖維tau沉積定義的。縱向衰老研究和遺傳學研究均顯示，異常腦淀粉樣病變是AD級聯中的早期事件，奠定了Aβ靶向治療的基礎。

第一款aducanumab盡管獲得了FDA的加速批準，但存在許多爭議，尤其是兩項設計相同的III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE產生了相互矛盾的結果，提前終止，盡管未能達到主要終點，不過值得注意的是，與安慰劑組相比，高劑量試驗組參與者的臨床癡呆評定量表（CDR-SB）評分有一定的下降。

獲得FDA正式批準的lecanemab的III期臨床試驗CLARITY-AD則向前邁了一步，18個月的治療使得患早期AD的參與者由CDR-SB評估的認知和功能下降有顯著減緩，相當于疾病進展延緩4-5個月。

Lecanemab治療除注射反應外的最常見不良事件為淀粉樣相關成像異常（ARIA），總發生率為21.3%，但其中近80%是無癥狀的，低于aducanumab的III期臨床試驗中最高劑量組的41%。

由此，抗Aβ單抗藥物確實可以減緩早期AD的疾病發展，但風險超出目前的AD治療藥物。

目前，臨床試驗的結果僅支持抗Aβ單抗用于治療輕度認知障礙（MCI）或AD相關輕度癡呆癥，患者想要接受治療需進行簡易精神狀態檢查（MMSE）等量表的評估，對治療效果的評估以來CDR-SB或神經心理評估，可能需要額外的培訓或醫療資源，無法適用于所有醫療環境。因此，臨床醫生需要考慮如何系統性識別哪些患者最有可能從治療中獲益。

在啟動治療前，也需要存在異常腦淀粉樣病變的證據，可以通過淀粉樣蛋白PET或腦脊液生物標志物來確定，前者對設備、試劑和專業知識要求較高，且未被保險覆蓋，后者更容易獲取，但需有創操作，且在臨床中的應用尚未取得共識。

除此之外，治療前評估還應包括不良事件風險評估，例如腦MRI確定腦血管疾病和其他相關結構異常的程度，微出血和淺表鐵質沉著與ARIA高風險有關，腦大出血、大面積缺血性卒中、多腔隙卒中病史，或MRI顯示嚴重小血管缺血性疾病均與不良事件風險升高有關，在CLARITY-AD試驗中，相關參與者被排除。

類似的考慮點還包括合并用藥和基因型，抗凝藥物不可與抗Aβ單抗聯用，CLARITY-AD試驗中，1例參與者因急性缺血性卒中接受組織纖溶酶原激活劑后死于廣泛多灶性腦出血，開放標簽階段的2例死亡中也至少有1例涉及抗凝藥物暴露。APOEε4也與高ARIA發生率有關，尤其是APOEε4純合子。其他潛在影響因素包括癲癇、癌癥、血液或免疫合并癥等。

在治療過程中，臨床醫生、患者和照護人員之間需要有共同的、一致的治療獲益、風險和照護目標，因為抗Aβ單抗療法仍在探索階段，存在一定不確定性，以及相對較高的金錢和時間成本，合理的、一致的目標有助于疾病管理。

目前的AD照護框架包括相對不頻繁的辦公室隨訪和先進的診斷測試，以lecanemab為例，lecanemab需要每2周輸注一次，需要大約1小時，除了篩選患者和安排定期輸注外，臨床醫生還需要為ARIA和其他潛在不良事件的發生做好應對準備，例如出現癥狀時的緊急評估和多學科處置。

ARIA的常見癥狀包括頭暈、頭痛、視力障礙和精神錯亂增加，但大多數經放射學檢測發現的ARIA是無癥狀的，因此，如果缺少充分監測，可能存在惡化風險，FDA規定，在第5次、第7次和14次lecanemab輸注前，應進行MRI，這與CLARITY-AD試驗中，ARIA在治療的前4個月內最為常見的結果有關，ARIA風險較高者還需要額外的MRI。

對于有癥狀的或MRI顯示嚴重的ARIA患者，需要考慮類固醇治療和可能的合并癥常規治療。這意味著，抗Aβ單抗治療的提供方需要確保有足夠的普通和/或重癥監護病房、MRI和腦電圖設備，以及其它配套醫療資源。

對于大多數社區人口來說，接受社區醫院非專科醫生的初步評估是更實際的，對非專科醫生的概念和技能培訓可以幫助他們成為“社區前線”，進一步，識別高風險和/或復雜性患者的分診也可能對專科醫生預約，以及醫生和患者體驗產生重要影響。

隨著治療應用的擴大，可以預期的是，需要為患者和照護人員提供疾病/治療信息的需求會增加，除了社區醫生的培訓，還可以通過開發患者教育網站，提供對常見問題的模板回答。

目前，抗Aβ單抗的臨床試驗入組的均為散發性、有典型臨床表現的AD患者，未來，如何擴展到非典型臨床表現的患者中將成為新的挑戰。

藥物特異性特征可能成為另一個挑戰，現有的抗Aβ單抗靶向Aβ級聯中的多個導致斑塊沉積的步驟，但微妙的藥物機制和藥代動力學差異可能影響療效、不良反應和最佳使用群體，這一點在其他疾病中也有觀察到，例如多發性硬化癥的新一代治療方法，而且Aβ斑塊減少的幅度和速度也可能會對下游病理生理學變化的調節產生不同的影響，繼而影響臨床治療結局，從而影響患者的在臨床試驗中的候選資格和藥物選擇。

與安慰劑相比，幾種抗Aβ單抗治療都與較低的腦容量有關，這還需要進一步的研究來確定其中的機制和長期影響。

此外，對于抗Aβ單抗治療的最佳持續時間還沒有達成共識，需要確定一個合適的治療結束時機，至一段固定時間內發展為中度癡呆或達到淀粉樣蛋白PET陰性，對于患者的生理和經濟負擔來說是完全不同的。

類似的，還有啟動治療的時機，在認知未受損時是否能夠延緩AD發生和進展？以及，如何更加合理地設置研究終點，既能夠達到臨床試驗的合理預期，又能夠被患者和照護者認為是有意義的改變，在AD早期階段，CDR-SB量表中0.5分的差異就可以體現出日常生活能力的實質性變化，但在長期治療過程中，評分的逐漸下降對于患者和照護者來說可能并不明顯，是一種非線性獲益。

除此之外，擴大臨床試驗和真實世界研究中接受治療的患者的種族/民族多樣性，以確保研究結果具有代表性，增加具有行為神經病學和神經精神病學專業知識的專科醫生的數量也很重要。

總的來說，AD治療已經進入了一個擁有疾病修飾療法的新時代，不斷完善實踐中的不足，不斷創新，是確保AD患者接受治療后獲得最佳臨床結果的必經之路。