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作者：seacat 摘要 抗PD-1/PD-L1免疫治療聯(lián)合化療是晚期非小細(xì)胞肺癌一線（初始）治療標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，而且“不挑”患者，不管PD-L1表達(dá)高低都適用。 不過最近胸部腫瘤學(xué)期刊JTO發(fā)表的一項(xiàng)研究卻顯示只有PD-L1高表達(dá)同時(shí)免疫細(xì)胞高浸潤的患者才能從免疫治療聯(lián)合化療中獲益，而沒有同時(shí)達(dá)到這兩項(xiàng)條件的患者只接受化療也不會減損生存期，而且毒性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更低。 這項(xiàng)研究是由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)開展的，基于信迪利單抗聯(lián)合化療的ORIENT-11研究的回顧性分析。 腫瘤免疫微環(huán)境： 兩個(gè)指標(biāo)，四種亞型 腫瘤微環(huán)境即腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境，其中不僅包括了腫瘤細(xì)胞本身，還有與腫瘤細(xì)胞有密切聯(lián)系的成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等各種細(xì)胞，同時(shí)也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管以及浸潤在其中的生物分子。 腫瘤微環(huán)境中與免疫相關(guān)的各種細(xì)胞和生物分子則構(gòu)成了腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）。免疫治療在不同患者之間存在明顯的治療差異，這種差異很大程度上是由腫瘤免疫微環(huán)境的差異造成的。 根據(jù)適應(yīng)性免疫抵抗假說，利用PD-L1表達(dá)和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）可以將腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行分成4型，有助了解不同免疫微環(huán)境的差異，指導(dǎo)免疫治療。 腫瘤免疫微環(huán)境4種亞型如下： I型：PD-L1陰性和TIL陰性 II型：PD-L1陽性和TIL陽性 III型：PD-L1陰性和TIL陽性 IV型：PD-L1陽性和TIL陰性 腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）亞型 亟待解答的問題 理論上II型免疫治療效果最好，I型免疫治療效果最差。盡管臨床試驗(yàn)已經(jīng)研究了 TIME 亞型與生存結(jié)果之間的相關(guān)性，但在TIME分類系統(tǒng)臨床使用之前，仍有懸而未決的問題需要解決。 首先TIME 分類系統(tǒng)中應(yīng)該用什么來定義免疫浸潤的狀態(tài)仍然是不明確的，其次TIME亞型與免疫治療結(jié)果之間的關(guān)系尚未得到任何大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，缺乏化療對照組，說服力不夠。張力教授團(tuán)隊(duì)的研究就是希望探究上述問題的答案。  圖片來源：攝圖網(wǎng) 基于RNA測序數(shù)據(jù)定義TIME亞型 張力教授團(tuán)隊(duì)的研究樣本來自O(shè)RIENT-11，這是信迪利單抗（PD-1單抗）聯(lián)合化療對比化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究。 研究團(tuán)隊(duì)首先想搞清楚應(yīng)該如何定義TIME免疫浸潤狀態(tài)和PD-L1表達(dá)狀態(tài) 結(jié)果研究團(tuán)隊(duì)分析發(fā)現(xiàn)基于通過ESTIMATE方法計(jì)算的PD-L1 mRNA表達(dá)和免疫評分（以腫瘤浸潤免疫細(xì)胞TIIC的評分計(jì)算）對化免聯(lián)合的療效具有最高的預(yù)測價(jià)值，可以基于這兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行TIME亞型，即PD-L1 mRNA表達(dá)高于中位值代表PD-L1陽性，低于中位值代表陰性。免疫評分高于中位數(shù)代表TIL陽性，低于中位值代表TIL陰性。 只有II型患者接受 化免聯(lián)合療效優(yōu)于化療 當(dāng)比較化免聯(lián)合組和化療組的療效時(shí)，只有同時(shí)具有高免疫評分和高 PD-L1 mRNA 表達(dá)的 II 型與改善 PFS（HR = 0.12，95% CI：0.06–0.25，p < 0.001）和 OS（HR = 0.27，95% CI：0.13–0.55，p < 0.001）相關(guān)。  圖一 A-D分別為I、II、III、IV型患者的PFS曲線，橙色為化免聯(lián)合組，藍(lán)色為化療組。 E-H分別為I、II、III、IV型患者的OS曲線，橙色為化免聯(lián)合組，藍(lán)色為化療組 化免聯(lián)合組中， II型患者療效也是最好的 在化免聯(lián)合組中，II 型患者的生存時(shí)間要長得多，甚至沒有達(dá)到中位無進(jìn)展生存（ PFS） 或總生存期（ OS）。其他三種亞型之間的 PFS 相同（I 型：7.1 個(gè)月；III 型：7.1 個(gè)月；IV 型：7.1 個(gè)月），而 III 型和 IV 型的 OS 比 I 型相對較長（I 型：14.6 個(gè)月；III型：24.5 個(gè)月；IV 型：18.4 個(gè)月）。此外，II 型的 ORR 最高（I 型：56.1%；II 型：85.7%；III 型：53.3%；IV 型：60.0%）。 在化療組中，TIME亞型在PFS或OS方面沒有表現(xiàn)出明顯的差異。ORR則不同亞型各有不同（I型：30.0%；II型：50.0%；III型：37.5%；IV型：50.0%）。  圖二 A、B分別為化免聯(lián)合組中4個(gè)TIME亞型的PFS和OS曲線，可見橙色的II型優(yōu)于其他亞型 C、D分別為化療組中4個(gè)TIME亞型的PFS和OS曲線，可見4個(gè)TIME亞型無明顯差異 此外，還對 TIME 亞型和其他臨床特征進(jìn)行了多變量回歸分析，以排除其他混雜因素的影響，分析結(jié)果顯示在化免聯(lián)合組中，II 型亞型與改善的 PFS（HR = 0.22，95% CI：0.11–0.44，p < 0.001）和 OS（HR = 0.30，95% CI：0.16–0.55，p < 0.001）顯著相關(guān)，也和更高的 ORR（OR = 4.91，95% CI：1.72–15.77，p = 0.004）顯著相關(guān)。其他三種亞型之間沒有觀察到顯著差異。在化療組中，生存結(jié)果與 TIME 亞型之間沒有顯著相關(guān)性。 活檢部位影響TIME亞型 預(yù)測效力 研究中確定TIME亞型所需的RNA測序樣本均來自腫瘤活檢，研究團(tuán)隊(duì)還探討了原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤來源活檢樣本對TIME亞型對化免聯(lián)合療效預(yù)測力的影響。 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)腫瘤來源的樣本中，TIME分類模型在預(yù)測免疫治療的療效方面仍然有效：在化免聯(lián)合治療組中，只有 II 型亞群的 PFS 更長，而化療組中的 TIME 亞型沒有表現(xiàn)出顯著差異。然而，在轉(zhuǎn)移腫瘤來源的樣本中，由于樣本量有限，TIME 分類模型似乎不能很好地預(yù)測生存結(jié)果。 總結(jié) 張力教授團(tuán)隊(duì)的研究是第一項(xiàng)在隨機(jī)對照III期研究中證實(shí) TIME 亞型可以預(yù)測化免聯(lián)合療法生存獲益的研究。 研究結(jié)果顯示只有高 PD-L1 表達(dá)和高免疫浸潤的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受化免聯(lián)合一線治療才能獲得超越化療的生存獲益，而缺乏 PD-L1 表達(dá)或免疫浸潤的患者，化療可能是更好的治療選擇，可以避免免疫介導(dǎo)毒性和額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 不過該研究是基于信迪利單抗的回顧性研究，而各種PD-1/PD-L1單抗存在差異，這一研究的結(jié)論能否外推到其他PD-1/PD-L1單抗仍需驗(yàn)證。此外該研究評估PD-L1表達(dá)和免疫浸潤是通過RNA測序，并不是臨床常規(guī)使用的方法，價(jià)格較高，目前無法推廣。 |
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