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惡性腫瘤（癌癥和肉瘤），是基因病，細胞復制分裂過程出錯，或者基因本身突變，或者兩個基因錯誤融合在一起，或者基因轉錄蛋白的過程中表現遺傳出現問題。 出錯的異常細胞，沒能啟動細胞周期程序，自殺凋亡，碰巧又不能被免疫系統完全識別和撲殺，無限復制，長成腫瘤病灶。 人與人之間的基因組相似度在99.99%，黑猩猩在基因上與人類的相似度達到了96%，人類和獼猴共有93%的DNA，貓的基因與人類有著90%的相似性。家牛與人類共享大約80%的基因，雞與人類共享了大約60%的基因，果蠅與人類共享了61%的致病基因。。。 這種相似性，進化論者把其歸咎于大約8千萬年前的共同祖先。 不是所有的基因都要編碼蛋白，當涉及到蛋白編碼基因時，老鼠與人類有著85%的相似度，但是在非編碼基因上，只有大約50%的相似度。 幾乎所有的人類基因在老鼠身上都有個明確的對應基因，但是蛋白質編碼基因只占據了各自基因組的1.5％，因此，能治愈老鼠腫瘤病的化合藥物大概率對人類無效。 人類離操控基因的水平狀態，太過遙遠，目前基因治療腫瘤仍處在試驗各種病毒浸染腫瘤的初級階段。 于是，目光投向了免疫系統，在腫瘤患者身上，免疫系統與腫瘤相安無事的不正常狀態，如何打破？ 從1909年Paul Ehrlich提出免疫監視學說，100余年來，醫學界對免疫系統的不懈研究，已經有一些粗淺的認識： 01 人體內存在清除腫瘤細胞的免疫反應 從早期的向腫瘤注射細菌，故意感染，觸發人體免疫反應，讓走投無路的極晚期癌癥患者，得到了小概率的長期生存的實例，再到細胞因子療法、過繼免疫細胞療法及免疫檢查點抑制劑療法等等，效果已經被證實。 02 癌細胞的抗原可以引發清除腫瘤細胞的特異性免疫反應 與細菌和病毒的外來入侵不同，癌細胞來源于人體自身細胞，雖然存在抗原，但是經歷了免疫編輯后的細胞抗原性較弱，難以有效激發免疫反應。而且在腫瘤微環境局部存在復雜的免疫抑制或者免疫逃逸，導致免疫反應不能有效完成。 抗原是激發免疫反應的起點，目前對腫瘤抗原的研究仍然不夠深入： 癌細胞存在獨有的抗原嗎？還是與正常組織細胞相同的？ 人類胎兒時期的蛋白質（例如CEA/AFP）功能到現在也沒搞清楚，癌變后，這些本來應該沉默的基因，重新激活并大量表達。 癌細胞的抗原表達，是紊亂表達？還是功能性表達？ 存在癌細胞專有表達的基因嗎？ 癌細胞的抗原，可能是免疫療法的主要問題，沒有抗原性就沒有免疫反應，抗原性不足，是當前腫瘤微環境免疫抑制/逃逸的解除 只能解決部分問題的一個重要原因。 激發免疫反應涉及到很多復雜的方面， 1. 癌細胞本身的 如有氧酵解水平的LDH，細胞膜表面的抗原負荷、MHC表達，負反饋作用的PD-L1表達。 2. 血液中的 CRP、IL-6所反應的慢性炎癥水平；這些標志物反映了人體內有不能清除的抗原異物。一如生理性自身免疫反應在于清除體內衰老的廢物代謝物一樣，使用的是IgM快速清除機制，而如果是病理性自身免疫反應就需要動用慢性炎癥反應機制，IgG系統。還有一個是循環血液中的免疫細胞數，這個反應了宿主的免疫系統狀態。 3. 微環境中的 腫瘤微環境（TME）中的TIL反應了免疫細胞是否能夠進入最后階段，這一階段停止于局部的免疫抑制或免疫逃逸。 4、微生態 微生態在免疫反應中很有價值，但過于復雜，沒有可量化檢測的標準，患者腸道菌群的微生態，在免疫反應的過程中，出現明顯變化。，對免疫治療有效者與無效者的腸道菌群微生態，差異明顯。 03 免疫療法治療腫瘤 155年前，威廉.布什醫生，用丹毒感染癌癥病人后，腫瘤顯著縮小，丹毒erysipelas，是一種累及真皮淺層淋巴管的感染，主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌。 二十二年后，美國威廉.科利醫生，直接把細菌注射進腫瘤病灶，進行治療癌癥，創立“科利毒素”療法。無藥可醫的晚期癌癥患者，要么死于這方法的感染，要么得到了緩解，甚至是CR。此法曾被禁止，后又被ASCO最終撤銷了禁令。 免疫學稍有進步的今天，再回顧這療法，利用細菌感染治療癌癥的機制，是以細菌抗原調高機體對腫瘤的反應性，使先天免疫和后天免疫均處于激活狀態。細菌和癌變細胞均被同一種免疫機制清除，之間并無嚴格的界限，甚至有相當部分功能處于重疊狀態。 于是，有新的免疫療法陸續出現并使用： 1、針對癌細胞的抗原靶點進行抗體治療 癌細胞上有一些特殊的抗原，使用免疫學抗體原理清除它們 赫賽汀單抗：針對癌細胞的生長刺激因子，即人類表皮生長因子受體2，稱Her2，該基因，即c-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。這個受體被阻滯后，癌細胞的生長轉移特性受到抑制。 但是由于癌細胞不止一種生長刺激因子，所以即使癌細胞初始表達這種受體，但是初始僅有50%左右的病人對這種治療有效，幾乎所有病人會在一年內對該抗體治療耐藥。 2. 細胞間質如血管是癌癥病灶必須的，針對癌癥病灶中的細胞間質治療 AVASTIN（貝伐單抗）：針對VEGF這種細胞因子的抗體，可以引發抗體反應清除這種細胞因子，阻斷體內新生血管的形成來阻滯癌癥的進展，代價是人體正常的血管新生的生理過程也受到干擾。 3. 免疫檢測點抑制劑（ICIs）
免疫檢查點是指位于效應T細胞上的一些激活性和抑制性受體調節開關，使用激活性抗體可以啟動該受體下游的功能（激活或者抑制），激活可以使得T細胞處于攻擊狀態，抑制可以使得T細胞處于安靜狀態。 人體內有100萬億個種類各異的真核細胞，如何精準地調節T細胞的免疫攻擊性能是一個受到多種機制調節的過程，其中免疫檢測點是其中的一種調節機制。 第一個被應用于醫療實踐的免疫檢查點是CTLA-4，由美國學者James
Allison發現并花了10年左右證實其功能。伊匹木單抗上市。 第二個被發現的該類分子是PD1/PD-L1，PD1首先被日本學者本庶佑發現，并被證實其效用，PD1單抗上市。 而PD-L1是被美籍華人學者陳列平發現的，后也被證實其效用。PD-L1單抗上市。 還有LAG-3單抗，TIM-3單抗等等，正在研發中。 4. 免疫細胞回輸療法，也稱過繼細胞療法 腫瘤患者的免疫細胞不能查證識別和攻擊腫瘤細胞，把腫瘤患者的免疫細胞篩選到體外，進行修理和擴增，再定期回輸回來，讓其恢復功能。 早期的過繼細胞治療一般是指：第1代LAK細胞。第2代CIK細胞，第3帶TIL細胞，第4代抗原特異性的CTL細胞。 早期的過繼細胞療法有效率低下，而且制備過程難以標準化評估，已經被基本淘汰。 目前流行的是第5代過繼細胞治療法，CAR-T細胞療法和TCR-T細胞療法，如果免疫細胞不從外周血中篩取，而是從腫瘤之中尋找，稱TIL細胞療法。 04 免疫療法療效預測與評估 以前，因為免疫針PD1單抗或CTLA4單抗價格昂貴，而注射后要明顯起效一般需要三四針以上，費用高達近十萬元人民幣，所以在使用前，經常要檢測一些指標，來預測有效的概率。 腫瘤突變負荷TMB（腫瘤體細胞內編碼蛋白的堿基突變數據，對應的是新抗原數量）一般分20以上，6以上，5以下三檔。 腫瘤微衛星穩定性MSI或錯配基因修復缺陷MMR，對應的是一個共同點突變相關新抗原。 腫瘤微環境中的PD-L1表達陽性率，以及TIL數量 腸道微生物態，患者腸道菌群與PD-1免疫療法的效果之間存在顯著關聯，高豐度的長雙歧桿菌、產氣柯林斯菌和屎腸球菌以及丁酸梭菌等，明顯有利于PD1抑制劑的抗腫瘤效果。 PD1的正相關基因突變 PD1的負相關基因突變
如今，隨著PD1單抗的國產化，價格大戰下，已經從幾萬跌到一兩千一支，花費去檢測那些預測有效無效的指標，已經沒有必要，直接打三四針身上后，進行病灶的影像學前后對比評估，更加簡便實用。 05 免疫療法的毒性：免疫過激反應與免疫風暴 免疫療法，用來打破免疫抑制，提升體內免疫水平，利用免疫系統來攻擊腫瘤，但是，截止目前，這是一個粗糙的辦法，提升多少？如何控制？仍然是個粗糙的活，并不能因人定制。 免疫提升不足，縮控腫瘤病灶的目標落空，于是，就聯合增敏劑，力圖刺激免疫療法，進一步提升免疫應激水平。 免疫提升過度，出現免疫過激反應，輕則發燒，胸悶，血氧度下降，呼吸困難，重則免疫風暴出現。 免疫風暴的發生概率雖然整體不高，但一旦發生，對人體好組織好細胞，產生不可逆的傷害，如免疫性肺炎，免疫性肝炎，免疫性垂體炎，免疫性腸炎，免疫性心肌炎，一型糖尿病，腎上腺破壞癥，重癥肌無力，白殿風，類風濕性關節炎，神經受損功能癱瘓等等。 因此，需要對免疫過激進行監控和及時應對，預防免疫風暴的發生。 免疫療法的患者，手備著三件寶： 體溫計----區分低熱中熱和高燒，39度以下，原則上以物理降溫為主，濕毛巾擦拭，或者毛巾包著冰塊，額頭，后枕下，雙腋下等，免疫針引發的一定程度的發燒，往往能令腫瘤病灶明顯縮小。高燒或者中燒持續三天以上者，當然要使用退燒藥解除掉風險。 指博氧夾---隨時測量心率和血氧飽和度，免疫過激的興起，往往先從肺部開始，血氧度急降，心率異常，缺氧低血壓等
口服激素藥----甲強龍，潑尼松等口服激素藥，可以在上醫院求治前，自我測量，高度懷疑是免疫過激反應時，立即口服，作為應急措施，保護住正常的組織細胞。 當然，這并不代表不需要送醫，免疫過激反應后，應當及時就醫，告訴醫生正在使用免疫療法的情況，抽血化驗，以進一步證實，免疫過激的早期，細胞因子釋放綜合癥CRS正在發生，血清中，這些指標明顯有異常： IFN-γ （干擾素-γ）， Fracktalkine （分形趨化因子）， GM-CSF （粒-巨噬細胞生長因子）， IL-5（白細胞介素-5）， IL-6（白細胞介素-6）， Flt-3L （人FMS樣酪氨酸激酶3配體） IL-10 （白細胞介素-10）。 其中，C反（CRP）與白介素6（IL-6）是最靈敏的指標。當然，如果醫院有實力，檢測全部的免疫指標，那更直觀：
如果醫院化驗確診處在免疫風暴中，雙素（抗生素，能殺死過度興奮的免疫細胞，激素，大劑量的糖皮質激素）靜脈滴注，雖然這大大影響了免疫療效，但事有輕重緩急，搶救免疫風暴要緊。 如果呼吸困難，該吸氧吸氧，該上呼吸機上呼吸機，血管活性的升壓藥，托珠單抗中和暴升的白介素6。 免疫檢查點抑制劑引發的免疫相關不良事件irAE，是對人體組織的傷害是隨機和變換的，這次可能是皮膚或肺，下次可能又是結腸和胰島，再下次又可能是內分泌器官甲狀腺腎上腺等，攻擊肝臟，攻擊神經，攻擊心肌，都有可能。 而且免疫風暴是一波一波的，暫時壓制了，不等于可以停下激素，不等于可以停下監控，這種體內潮汐，持續數月。
06 免疫單抗的耐藥 耐藥腫瘤分三類 1、Target-missingresistance：這些腫瘤不表達PD-L1，或者有PD-L1但沒有T淋巴細胞（缺乏PD-1），因此屬于靶子缺失型。這種腫瘤對PD-1/PD-L1抗體治療不可能有效果，增敏劑也無用，明顯有其他逃逸機制在起作用，需更換其他的免疫單抗。 2、Primaryresistance：腫瘤微環境中有PD-L1，也有效應T細胞，但病人對PD-1/PD-L1抗體治療沒有反應。 這樣的情況比較少見。 3、Acquiredresistance：腫瘤微環境中有PD-L1，也有T細胞。病人對PD-1/PD-L1抗體治療最初也有反應，但是后來腫瘤復發，用PD-1/PD-L1抗體再治療也無效。這一種才是真正的耐藥。 國外有段文獻記錄這種現象： 腫瘤免疫療法的一個顯著特點是腫瘤響應的時間長，但是在使用anti-CTLA-4或anti-PD-1治療黑色素瘤的患者中，大約有1/4-1/3的患者在經歷初始響應后出現了腫瘤進展，即獲得性耐藥。獲得性耐藥的產生的主要是腫瘤細胞上特定基因或通路的表達或上調，從而導致腫瘤微環境中免疫細胞的浸潤以及功能受到抑制。例如，T細胞功能的喪失，腫瘤抗原提呈出現缺陷以及其他一些新突變的產生。例如，在一類較晚獲得anti-PD-1耐藥性的病人中，發現了B2M的突變，從而導致抗原提呈機制缺陷。在另兩例獲得性耐藥腫瘤中，發現了IFNγ通路中JAK1或JAK2發生了突變。PD-1抗體只是解除了“T細胞枷鎖”，疾病的控制最終還是要通過T細胞實現，因此，凡是影響T細胞招募、激活等功能的，均能夠最終影響PD-1抗體的臨床收益。 導致免疫療法耐藥的腫瘤內在原因： 1. MAPK通路的激活與或PTEN表達的缺失而引起的PI3K通路的增強： 癌基因信號通過MAPK通路導致VEGF與IL-8的產生，從而抑制T細胞的招募與功能。腫瘤抑制基因PTEN表達缺失從而PI3K通路增強，這與IFNγ，顆粒酶B的基因表達量降低以及腫瘤浸潤CD8+T細胞的數目減少是高度相關的。 2. WNT/β-catenin信號通路的持續表達： 癌基因信號通過穩定β-catenin導致WNT信號通路持續激活，從而將T細胞排除在腫瘤之外。在人Non-T-cell-inflamed的黑色素瘤中，腫瘤內在的β-catenin信號基因高度表達，且在腫瘤微環境中缺少T細胞與CD103+DC細胞。 3. 腫瘤上PD-L1的高表達： 腫瘤上高表達的某些配體如PD-L1，會抑制抗腫瘤T細胞的應答。多種機制可能導致PD-L1高表達，包括PTEN的缺失或PI3K/AKT的突變，EGFR突變，MYC過表達，CDK5基因破壞以及PD-L1基因3’-UTR的截短。目前還不知道PD-L1的高表達是否會對anti-PD-1/PD-L1的響應有影響，但是它會影響其他的腫瘤免疫療法。 IFNγ信號通路的缺失：由腫瘤特異的T細胞產生的IFNγ，能夠識別腫瘤細胞或抗原遞呈細胞上的相應受體，從而發揮有效的抗腫瘤免疫響應。IFNγ能夠增強MHC分子的表達，從而增強腫瘤抗原提呈作用。IFNγ也能夠招募其他的免疫細胞，或者直接抑制腫瘤細胞的增殖，促進其凋亡。因此腫瘤細胞上IFNγ通路相關蛋白，如IFNγ受體IFNGR1與IFNGR2，IFNγ受體鏈JAK1與JAK2，STATs，IRF1等突變與缺失，都會導致對免疫檢查點抑制劑的耐藥。 4. 缺少腫瘤抗原： 免疫療法依賴于腫瘤抗原特異的T細胞。在人黑色素瘤，腎細胞癌，非小細胞肺癌中，DNA突變頻率高，腫瘤免疫原性更強，因而對anti-PD-1療法響應更好。而在胰腺癌以及前列腺癌中，DNA突變頻率低，腫瘤免疫原性低，對anti-PD-1療法響應差。 5. 抗原提呈機制存在缺陷： 在某些情況下，由于抗原加工過程中的蛋白酶體成員，轉運蛋白，MHC本身以及beta-2-微球蛋白(B2M)的功能缺陷，會導致抗原提呈機制不能有效地將腫瘤抗原提呈到細胞表面。B2M在HLAI家族的折疊與轉運到細胞膜的過程中發揮關鍵作用，若其喪失功能，則CD8+T細胞失去了識別功能。 6. 存在一系列特定基因的表達： 在對PD-1療法沒有響應的腫瘤中，有一些基因表達被富集，被稱為innate anti-PD-1 resistance signature，或IPRES。這些基因與間葉細胞的轉化，全能型以及傷口愈合相關，且更傾向于表達在胰腺癌等對PD-1不響應的腫瘤中。 導致耐藥的腫瘤外部原因： 這些原因是由于腫瘤微環境中一些成員發揮抗癌免疫響應的抑制作用，主要包括調節T細胞Tregs，髓樣抑制細胞MDSCs，M2巨噬細胞，其他的抑制性免疫檢查點與抑制性細胞因子等。 1. Tregs： Tregs能通過分泌抑制性細胞因子或者通過直接的細胞接觸來抑制效應T細胞Teffs的響應。許多人腫瘤中發現了浸潤的Tregs，且鼠模型中去除腫瘤微環境中的Tregs能夠顯著提高免疫響應。由于CTLA-4在Tregs上高表達，anti-CTLA-4能夠顯著提高Teffs/Tregs的比例，從而提高腫瘤對免疫療法的響應。 2. Myeloid-derivedsuppressor cells (MDSCs)： MDSCs在多種病理條件包括腫瘤，發揮著免疫響應調節因子的作用。人MDSCs表達CD11b+與CD33+，但是不表達HLA-DR以及系種特異的抗原CD3，CD19與CD57。MDSCs能夠促進血管生長，腫瘤侵襲與轉移。腫瘤微環境中MDSCs的存在與降低的生存率以及免疫檢查點抑制劑療法的響應率相關。目前實驗中使用PI3Kγ抑制劑來調節巨噬細胞功能，在老鼠模型中，PI3Kγ抑制劑與anti-PD-1聯用表現出了良好的腫瘤抑制效果。 3. M2macrophages： 腫瘤相關的巨噬細胞(Tumor-Associated Macrophages，TAMs)也能夠影響免疫治療的響應。TAMs包括M1巨噬細胞和M2巨噬細胞，在大多數情況下M2巨噬細胞占TAMs的大多數。其中M1巨噬細胞能夠高表達IL-12，IL-23，MHC以及B7家族分子來促進抗原提呈與Th1細胞的激活，從而發揮抗腫瘤免疫作用；而M2巨噬細胞能夠分泌抑制性細胞因子IL-10與TGF-β，從而抑制免疫響應與促進腫瘤生長與轉移。臨床上TAMs的數目越多，腫瘤預后就越差。臨床前實驗使用巨噬細胞集落刺激生長因子受體1(CSF-1R)的抑制劑，能夠顯著減少TAMs數目，抑制腫瘤生長。CSF-1R抑制劑與anti-CTLA4或anti-PD1再加上吉西他濱聯用，能夠有效緩解單獨anti-CTLA-4或anti-PD1不響應的鼠胰腺癌模型。 4. 其他的抑制性免疫檢查點： 除了PD-1與CLTA-4，T細胞上還存在其他的抑制性免疫檢查點，包括TIM-3，LAG-3，BTLA，TIGIT，和VISTA等。PD1單抗耐藥性與TIM-3的的表達升高密切相關。相當于按下葫蘆浮起瓢。腫瘤浸潤T細胞的抑制性免疫調節是動態變化的，存在著補償效應。 5、免疫抑制細胞因子與免疫抑制分子： 腫瘤或者巨噬細胞會釋放一些免疫抑制細胞因子或者免疫抑制分子來減弱局部的抗腫瘤免疫反應。腫瘤微環境中的免疫因子或免疫細胞的異常表達 某些免疫因子如激活型免疫因子（IL-12，IL-23），抑制性免疫因子（IL-10與TGF-β），免疫細胞如Tregs, Myeloid-derivedsuppressor cells 等能夠顯著影響抗體的臨床治療效果。TGF-β能夠促進血管生成，刺激Tregs從而發揮免疫抑制作用。在多種腫瘤中，高水平的TGF-β都伴隨著極差的預后。臨床前實驗使用TGF-β受體激酶抑制劑與CTLA4單抗聯用，或者放療與TGF-β抑制劑都顯示出了較好的腫瘤抑制效果。在細胞外，CD39能夠將ATP水解成AMP，進一步被胞外核苷酶CD73加工為免疫抑制分子腺苷adenosine。它能夠通過T細胞上的A2A受體抑制T細胞的增殖與細胞毒活性，也能通過腫瘤細胞上的A2B受體促進腫瘤轉移。多種類型的腫瘤中，CD73的高表達伴隨著較差的預后，且會影響PD1單抗的效果。此外，IFNγ會促進免疫抑制分子IDO的表達，IDO能直接負調控效應T細胞的功能。 6、趨化因子與趨化因子受體： 某些特異的趨化因子與趨化因子受體在MDSCs和Tregs往腫瘤微環境的運輸過程中起到重要作用。腫瘤細胞能夠分泌配體CCL5，CCL7和CXCL8，通過結合MDSCs上表達的CCR1及CXCR2受體，從而將MDSCs吸引至腫瘤微環境中。CCR4在Tregs上高表達，anti-CCR4能夠有效抑制T細胞的招募并通過ADCC效應減少Tregs的數目。此外CXCR4是CXCL12的受體，CXCL12能夠通過影響Tregs定位等多種方式發揮免疫抑制作用。 7、腫瘤浸潤細胞上CD28的表達： CD28是T細胞的共刺激分子，對于T細胞的激活，增殖和存活起到關鍵作用。在人出生時，所有T細胞都會表達CD28，但是CD28的表達量會隨著年齡的增加而下降，80歲時會有10-15%的CD4+T細胞以及50-60%的CD8+ T細胞缺失CD28表達 CD28-T細胞產生的主要原因是重復的抗原刺激。CD28表達的消失只存在與人和靈長動物中，在鼠中并沒有被發現。 CD28對于耗盡的CD8+T細胞的再激活是必須的。在老鼠模型中，阻斷CD28-B7共刺激通路，會影響腫瘤特異CD8+T細胞的增殖和激活，降低對PD-1/PD-L1療法的響應。在經過PD-1治療的NSCLC病人中，增殖的CD8+T細胞(高Ki-67表達)大都為PD-1陽性，且被激活(高HLA-DR，CD38表達)。和鼠模型中一樣，這些增殖的CD8+T細胞大都是CD28陽性的，說明了CD28共刺激對于腫瘤浸潤的PD-1+CD8+T細胞的增殖與再激活是至關重要的。因此，CD28可以用作預測PD-1療法響應程度的分子標記。 8、抗體藥物失效的可能原因是巨噬細胞“吃掉”了它： MGH研究人員將PD-1抗體opdivo、腫瘤細胞、T細胞、巨噬細胞等分別染色，發現PD-1抗體能夠與巨噬細胞表面的Fcγ受體結合，從而被巨噬細胞“吃掉”，這在體外細胞實驗和小鼠體內均得到證實，同時研究人員發現酶PNGaseF能過抑制該吞噬過程，這給PD-1抗體臨床治療方案的優化提供思路。 07 免疫療法耐藥后怎么辦？ 重新增敏。 詳見：PD1本不起效 硬是讓它生效 冷腫瘤催成了熱腫瘤 他是怎么做到的？ 包括 聯合抗血管類靶向藥 聯合多種單抗一起使用，如PD1+CTLA4，PD1+TIM3，PD1+LAG3 聯合化療，如PD+培美曲塞+卡鉑（在肺癌上常用），其中化療藥物吉西他濱、卡培他濱及環磷酰胺在破壞癌細胞的同時釋放的癌細胞壞死物比其它化療或分子靶向內分泌藥物更具有抗原性 聯合放療，射波刀處理局部大病灶，并重新增敏PD1單抗 聯合溶瘤病毒，強行增加腫瘤抗原，刺激免疫反應 聯合免疫激動劑，免疫興奮劑 糞菌移植，改變腸道菌群，重新激活PD1單抗的活力 |
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