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錢其軍 上海細胞治療研究院院長 上海細胞治療工程技術研究中心主任 以前美國有一本書叫做《眾病之王癌癥傳》。什么叫眾病之王，從概念上來講，是嚴重危害人類健康的疾病，而現在又沒有一個非常好的辦法來對付它。 那么，目前科學界對癌癥的認知是怎么樣的？在最近一段時間內，有沒有一個較好的治療方法。大熱的免疫療法對于治療癌癥是否有效？首先來看，每年癌癥的新發病病例在中國將近430萬人，每年死亡在280萬人。在上海，每十個人的死亡，其中三個人就死于癌癥，而且這個數據在不斷上升。癌癥好像離我們越來越近，我們的朋友，我們的親戚，我們的朋友的朋友，總歸會有人得癌癥。越來越高的癌癥發生率，正越來越引起大家的關注。為什么現在癌癥會如此高發？其根本原因是什么？很多人都把這歸因于空氣、水、食品的污染。這的確是非常非常重要的原因。但事實上，在世界上，有很多比中國環境好很多的國家，比如澳大利亞，新西蘭，丹麥、挪威、美國、英國、法國，它們的癌癥發生率是在全球排在前十位。很多人疑問，他們空氣這么好、環境這么好，為什么癌癥發病率還比中國多很多呢？我們來看一個公式，從這個公式可以看出癌癥發生的概率。一個人癌癥發生有多大概率,首先是分裂次數，活得越長，當然分裂的次數就越多了。第二個是免疫細胞清除能力,這種清除能力是分母。在很多時候,人老了，免疫細胞清除異型細胞越來越少，就是他清除能力少，當然癌癥發生率就高，所以癌癥發生最根本的原因是老齡化。反過來說，我們看到澳大利亞、新西蘭這些發達國家的壽命都比我們長，所以壽命長才是癌癥發生最重要的原因。好多人說，我要移民到國外去了，到澳大利亞去了，實際上在澳大利亞癌癥發生率比我們中國還高。在中國，癌癥發生率最高的城市就是上海。為什么呢？因為上海是全中國壽命最長的城市，和瑞士差不多。上海平均預期壽命：女的86歲，男的82歲，這明顯超過世界上平均水平。所以癌癥的發生率也高。所以大家沒有什么好害怕的，因為你老了，癌癥的發生率就會提高。雖然環境污染、家族史都是癌癥發生的重要原因，但最根本的原因是老齡化，這個公式非常清晰地告訴了我們這一點。當癌癥發生后，去做基因檢測的時候，可以看到有很多很多的突變。不同的腫瘤有不同的突變率，像最右邊的黑色素瘤，它的突變有將近十萬個突變。那這么多突變，既使白血病是相對最少的，他突變實際數量也非常多。在這么多突變中，我們要找到癌癥發生的根本原因，才能下手去治療。很多科學家或者是醫生，不斷去研究癌癥是怎么發生的，試圖找到它根本原因，最后一舉把它治好。實際上，最早的時候，我們認為，癌癥就像一個腫塊，動手術把腫塊切掉。當然切得越大，復發的概率就越低。但實際上，癌癥是一個全身性的疾病。一開始是局部的表現，一旦轉移，他不是由原點出發慢慢轉移出去，而是風車一樣慢慢擴散。一旦轉移，就會轉移到很遠的地方去。因此，通過手術切得越大也沒有什么用處，它要復發的還是會復發。后來隨著時間的推移，很多科學家認為癌癥就是長得快，癌癥細胞區別于正常細胞的特點就是長得太快了，所以把長得快的細胞殺掉，這就是放化療的發現。放化療是第二次世界大戰后發明的。用放化療的手段把長得快的細胞殺掉，但其他正常組織也有長得快的，特別是頭發、胃腸道粘膜細胞，所以放化療的時候，我們的頭發也會掉下來，胃腸道功能也會不好，這就是放化療病人表現出來的副作用。但其實對于癌癥細胞來說，也有長得慢的，長得快的給你放化療殺死了，那長得慢的就殺不死。后來醫學界去更多地研究機理。癌癥發生是怎樣的，希望從信號傳導等各種各樣的方面都把它搞清楚。癌癥這么多突變，越搞越復雜。癌細胞像一個網絡一樣，越研究越覺得好像我們這輩子是治不好癌癥了,或者下一輩子也治不好了。因為太復雜了,研究癌癥的科學論文越來越多，但似乎都很難能找到腫瘤治療的一個好的辦法。最近幾年，科學界對癌癥治療有一個新的認識，能否重新審視癌癥，用一個簡單一些的辦法。這個簡單辦法就是，我們只要知道癌癥細胞和正常細胞有什么差別，而這個差別點，是免疫細胞能夠認識它的，如果免疫細胞能夠對差別點能發起攻擊的話，也能被我們大量找到，或者大量的擴增后放到體內去，就有可能治愈癌癥。因此，我們沒有必要像研究機理研究那么清楚，我們只需要知道它的差別。實際上找到差別是個比較簡單的方法，因為基因檢測很容易看到它的差別。一旦找到了差別，只要讓細胞去發起攻擊，免疫細胞就有可能治愈癌癥。那么，目前世界上的免疫療法進展到什么程度了呢？2013年，《科學》雜志將癌癥的免疫治療在全世界所有科學突破發現的排名里，排第一名。2015和2016年的美國臨床腫瘤年會上(世界上所有頂級的科學家和醫生，都會去參加這個年會)免疫治療成為最大的亮點。實際上，一百多年前人們就已經想過免疫療法的原理了。因為人體的免疫細胞是天然能夠識別正常細胞和腫瘤細胞的，所以在很早期，我們就用這個方法來做了。這種非特異性的提高機體免疫，希望通過機體免疫的提高來治愈癌癥，雖然講的非常好，但實際效果非常差。很多時候，我們都希望它有非常好的臨床療效，但事實上做不出來。直到2010年過后，很多特異性的免疫治療，建立了非常精準的殺腫瘤的免疫方法，看到很多的臨床腫瘤消退，甚至腫瘤得到治愈。因此，我們把非特異性的免疫說成是民兵，盡管民兵人很多，但并不能使有大量的腫瘤得到治療，而特異性的免疫是一個特種兵，它能夠更好底攻克堡壘，針對很大的腫瘤組織進行治療并產生療效。進一步來說，非特異性的免疫，對非常小的腫瘤殘灶，就似是腫瘤通過手術切除了，可能還剩一點殘留灶，或許是有幫助的，對抗復發是有幫助的，但是對晚期腫瘤，是幾乎沒有什么效果的。講到免疫治療，大家會想到5月份的時候，一個引起廣泛關注的魏則西事件。實際上，魏則西事件中，就是用一個非特異性免疫治療晚期癌癥的事例。我們可以看到，對于晚期癌癥，腫瘤細胞這么多的情況下，只是通過提高非特異性來提高免疫，是不可能使病人得到治愈的。但是，當然我們也不能說是這個免疫療法而導致病人的死亡。醫生都告訴他，你不要再治療了，治療了也沒有什么效果，但是家長還是希望，哪怕只有一點希望，一點機會，都還是希望能夠進行治療。所以他就跑到醫院去做免疫治療，但是非特異性免疫。我剛才講過，它是能夠提高生活質量的。可以看到，免疫治療并沒有很明確地把他治好，但也不能說是免疫治療把他治死了，只能說，他是腫瘤發展到一定程度最后導致了整個死亡。這樣一個事件，為什么很快引起這么大的公眾效應？很多老百姓都會關注，知道這一件事情呢？是因為非特異性的免疫被過度商業化，被過度包裝宣傳。本來非特異性免疫療法對微小腫瘤或者和其它治療一起可能會有一些療效，但其實他并不能使大的腫瘤消退。我們重點來說特異性免疫治療，從剛才那個圖可以看得非常清楚，已經越來越引起全世界的關注，全世界也越來越多把腫瘤治療的希望寄托在免疫治療上，所以免疫治療是不可阻擋的，而且會越來越加速發展。特異性的免疫，說到底就就是一個免疫T細胞，這個T細胞是在特異性免疫中起到一個關鍵的作用，那么這個T細胞怎么認識腫瘤細胞的？我們把T細胞比成一個汽車，汽車首先要發動機去發動，發動過后知道要去攻擊什么目標，后面要加油門，最后剎車要松開，這是我們開汽車的一個過程。T細胞是免疫細胞最重要的一個細胞，所以發動，我們的CAR-T、TCR-T，也是加油門的CAR-T的一個部分，還有一個松剎車，那個免疫治療的一個重要方向，免疫在腫瘤微環境中受到很大的抑制，很多免疫細胞進去以后，被剎車剎住，它起不了效果，所以要把剎車松開，它才會有更好的效果。這幾個方向高速的發展，使我們對免疫治療越來越明白。我們講兩個例證。國外的，可以看到這個Emily，她是用CAR-T來做治療的。在所有治療都沒有效果的時候，這種急性B淋巴細胞白血病，包括骨髓移植治療都沒有效果了，用CAR-T來做治療的，有90%到94%的完全緩解率。也就是說，在所有常規方法都不能治療的時候，還有90%到94%的腫瘤完全消退。還有一個例子就是美國的前總統卡特，這個可能很多人都聽過，他在去年8月份宣布他是黑色素瘤腦轉移、肝臟轉移。因為黑色素瘤是一個非常惡性的疾病，所以當初用這樣常規治療，他可能活不過半年。但是他當時知道自己已經90歲了，知道自己得這種病的時候，他非常樂觀，告訴大家我要用世界上最先進的免疫治療要進行治療了。后來，他就是用這個免疫治療加放療。很快的到12月份，他腫瘤完全沒有了，到今年3月份，他宣布我已經治愈了，不再接受任何治療了。所以可以看到這是特異性免疫治療的兩個例證。剛才所說的卡特使用的療法，就是免疫檢查點抗體的方法，也是剛才說的松剎車這個方法。這個方法現在在世界上所有腫瘤基本都在做臨床試驗，現在大概有效率在20%到30%左右。但是這個20%到30%對晚期實體瘤來說，實際上它已經是非常有效果了。而且它更大的特點是，一旦有效果，它復發幾率比較低，它不像放化療，放化療做了以后腫瘤很快沒有了，過一段時間又復發了，那免疫治療呢，它一旦產生療效過后，它的復發率很低。但這兩種治療方法的價格。CAR-T在美國預計30到50萬美金一個療程，那這個PD-1抗體，一個抗體一年15萬美金，那么兩個抗體30萬美金，以后可能有更多的抗體可能更貴。所以這樣的情況下，以中國人的平均收入來看，好像很難用得起。因此我們提出來一個白澤計劃，白澤計劃的目標是在未來十年，希望60%的晚期腫瘤能夠消退，60%的中國人能夠用得起這個治療的方法。這樣的話，才會使很多中國人真正得到獲益。什么叫白澤計劃，為什么叫白澤計劃？白澤實際上是一個昆侖山上的一個神獸，它知道所有妖怪，鬼怪的名字，形狀和驅除方術。這和我們免疫細胞非常相近，我們免疫細胞能夠知道機體內所有的腫瘤細胞，異型細胞，衰老細胞，也能夠知曉怎么能夠驅除，能夠把它殺死。而且一個原因，白澤是一個吉祥之獸，是一個神獸，所以我們希望吉祥的神獸給更多的病人來希望、吉祥和平安，這就是我們的初衷。白澤計劃一個很重要的核心，就是怎么能夠實現療效達到60%腫瘤消褪，價格又要便宜。我們很明白一點，腫瘤是一個全身性疾病，局部表現。對一個腫瘤來說，它實際上并不是均質的免疫抑制，均質的免疫異常，在腫瘤組織里面免疫抑制是非常非常高的。而在全身呢，也有一點免疫抑制，但不是很強。因此，白澤計劃很重要的是，利用免疫細胞天然的特性，通過它的趨化性到腫瘤位置去，很快的把腫瘤里的免疫調上來，把免疫抑制進行解除。希望腫瘤局部稱為免疫的戰場，免疫占主導，這樣的話，腫瘤細胞就能殺死了。因為腫瘤組織可能在全身很多部位，通過免疫細胞自動去尋找，尋找到它的部位，然后把它的免疫抑制調節起來，而不是把全身整個免疫平衡破壞。國際上現在用免疫檢查點抗體，很有可能就是說導致全身的免疫過強，最后產生自身免疫性疾病，比如間質性肺炎這樣的副作用也會導致死亡，而這個白澤計劃則不會，我們全身是處于一個免疫平衡，只是把局部的腫瘤組織成為免疫的戰場，希望它能夠更加有效果。在這個戰場，免疫細胞越活得好，那腫瘤就越容易被殺死。越來越多的腫瘤能夠得到治愈，那么我們因為不需要大規模的工業化，只要通過免疫細胞來實現，所以價格就可以非常便宜。舉一個例子，這是一個肝癌病人。他做了手術過后三個月，滿肝都是腫瘤，可以看到這個紅圓圈里面的，黑的地方都是腫瘤。在白澤計劃里面，進行一個療程的治療，我們可以看到下面兩張腫瘤完全沒有了。所以免疫治療不再像以前那樣是非常慢的，好像慢慢調理，他可能是一個非常快速的，能夠使腫瘤很快的消退，這么大的腫瘤，這么多的腫瘤，很快在三個月不到的時間，腫瘤完全沒有了。所以這計劃，可能會帶來一個突破性的進展。為了把這個白澤計劃做的更加好，我們申請了很多專利，其中12項細胞治療的關鍵專利，被國家專利局認為是涉及到國家重大利益，需要保密審查的，所以我們的技術需要不斷的突破。對于免疫治療來說，我們很早在《黃帝內經》上也提過這個：正氣存內，邪不可干。什么意思呢？是說全身情況非常好，你的免疫非常好，實際上是不會得腫瘤的，這樣一個理念，也是在中醫文化里面很多的得到講解。那么對于一個人來說，他可能確確實實免疫非常好，可能不會得腫瘤，但是如果腫瘤已經非常多了，單靠提高基礎的免疫，它是不足夠的，是不足以讓這個腫瘤消退的。所以如果說我們老是想我們免疫功能稍微高一點，就希望能夠把腫瘤治好，這是不現實的，他還是需要像剛才講的要特異性免疫，要這種特種兵，他才能更有機會把非常大的腫瘤得到治療，逐步消退。醫學是在不斷的發展的，只有不斷的發展，不斷地研發新的技術，才有可能真正使腫瘤得到治愈。所以我們再總結一下，我們什么解決之道，我們的白澤計劃是干什么，我們的白澤計劃就是根據這個病人差異性的免疫抑制的情況，病人全身免疫低下一點，但腫瘤局部免疫是非常非常嚴重被抑制的狀態。我們根據這個差異性差別，能夠利用免疫細胞天然的趨向腫瘤的特征，能夠在腫瘤局部變成非常強的免疫的能力，變成免疫的戰場，把免疫的抑制進行解除掉，再就是會使局部腫瘤得到很好的治療，很多的局部腫瘤很快的消退。同時釋放出來免疫細胞，在全身做巡邏，變成一個記憶型的細胞，這樣的話，它把全身其他殘留的腫瘤也得到治愈，這就是我們的解決之道。謝謝大家的聆聽。
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