急性缺血性腦卒中患者初始階段的治療目標包括：確保病情平穩；確定能否進行溶栓治療和/或機械取栓；明確腦卒中的病理生理基礎。
采用溶栓療法及時恢復血流，是挽救尚未梗死的缺血腦組織最有效的方法。靜脈溶栓可在癥狀發作后4.5小時內進行，機械取栓可在24小時內進行。急性期治療除了再灌注療法以外，還有兩大類抗血栓藥物可用來預防缺血性腦卒中的復發：抗血小板藥物；抗凝藥。本文總結急性缺血性腦卒中發作后最初幾日的抗血栓治療。評估能否行再灌注治療— 所有急性缺血性腦卒中患者都應評估能否通過靜脈溶栓和/或機械取栓進行再灌注治療，其中靜脈溶栓使用重組組織纖溶酶原激活劑(阿替普酶或替奈普酶)。 盡快開始抗血小板治療 — 在靜脈溶栓治療后24小時內，不應單獨或聯合使用阿司匹林和其他抗血栓藥物。另外在確診短暫性腦缺血發作或缺血性腦卒中后，如果沒有禁忌證和已知心源性栓塞來源需要抗凝治療的應盡快啟用阿司匹林單藥或雙聯抗血小板療法進行抗血小板治療，甚至在缺血機制的評估完成之前即可開始(流程圖1和流程圖 2)。 
流程1 短暫性腦缺血發作(TIA)的即時抗栓治療  流程2 急性缺血性腦卒中的即時抗血栓治療
注意，使用口服抗血小板藥物(或任何口服藥物)前，務必先篩查吞咽困難以評估吞咽是否安全。
阿司匹林的適應證 對于就診時無已知心源性栓塞來源的TIA或急性缺血性腦卒中患者，早期阿司匹林單藥治療(162-325mg/d)適用于以下臨床情況：
低危TIA，定義為ABCD2(年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續時間和糖尿病)評分<4。 | | 中度或更嚴重的缺血性腦卒中，定義為美國國立衛生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評分>5。對于腦卒中發病時已經在接受阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療的患者，當NIHSS評分>5時，我們繼續使用現有的抗血小板方案。 |
阿司匹林的療效
大型隨機對照試驗表明，早期(48小時內)啟用阿司匹林治療對急性缺血性腦卒中有益，如兩項主要試驗所示：●國際腦卒中試驗(International Stroke Trial, IST)納入了19435例疑似急性缺血性腦卒中患者。在癥狀出現后48小時內使用阿司匹林(300mg)的患者組，缺血性腦卒中的14日復發率顯著下降(2.8% vs 3.9%)，非致死性腦卒中或死亡復合結局也顯著減少(11.3% vs 12.4%)。 ●在中國急性腦卒中試驗(Chinese Acute Stroke Trial, CAST)中，21,100例急性缺血性腦卒中中國患者在發病48小時內被隨機分配至阿司匹林160mg/d組或安慰劑組。阿司匹林組4周時死亡率的相對危險降低了14%(3.3% vs 3.9%)。后續研究分析了急性缺血性腦卒中患者早期使用阿司匹林的試驗匯總數據(主要還是IST和CAST)，觀察結果如下：●針對IST和CAST試驗的匯總分析表明，阿司匹林用于急性缺血性腦卒中治療，在最初幾周內可使每1000例患者減少11例非致死性腦卒中或死亡，但也引起了大約2例出血性腦卒中。因此每治療1000例患者大約可避免9例非致死性腦卒中或死亡。無論患者有無房顫，結果都相似。匯總數據顯示，若以死亡或生活不能自理的殘留損害為終點，在隨訪數周至6個月后，每1000例患者減少了13例終點事件。●2022年一篇有關抗血小板治療用于急性腦卒中的系統評價納入了11項試驗、共42,000多例患者，但幾乎所有數據都來自IST和CAST試驗。結論顯示在推定缺血性腦卒中發作后48小時內啟用阿司匹林(160-300mg/d)，降低了缺血性腦卒中早期復發的風險，并且沒有早期出血性并發癥的重大風險，還改善了長期結局。為避免1例死亡或生活不能自理的NNT=79。●對IST和CAST試驗個體患者匯總數據進行分析發現，對于基線時有腦卒中相關輕至中度(而非重度)神經功能障礙的患者，阿司匹林降低了缺血性腦卒中復發的風險[8]。對于這類患者，啟用阿司匹林治療后第3日，風險降低最顯著(2-3日HR 0.37，95%CI 0.25-0.57)。對于就診時無已知心源性栓塞來源且能夠吞咽的TIA或急性缺血性腦卒中患者，阿司匹林 氯吡格雷的短期DAPT適用于以下臨床情況：高危TIA，定義為ABCD2評分≥4。 對于TIA發作時在接受阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療的患者，如果是高危TIA(即，ABCD2評分≥4)，我們會在最初21日改用阿司匹林 氯吡格雷的DAPT。對于使用其他抗血小板藥物治療的患者，應根據基礎適應證個體化決定。 | | 輕型缺血性腦卒中，定義為NIHSS評分≤5 | | 顱內大動脈粥樣硬化導致的腦卒中，定義為顱內大動脈粥樣硬化且狹窄程度達70%-99%導致的缺血性腦卒中。 |
方案
我們使用阿司匹林(負荷劑量160-325mg，后續50-100mg/d) 氯吡格雷(負荷劑量300-600mg，后續75mg/d)進行短期DAPT。替代方案是阿司匹林(首日300-325mg，后續75-100mg/d) 替格瑞洛(負荷劑量180mg，后續一次90mg、一日2次)。 對于高危TIA或輕型缺血性腦卒中患者，DAPT的療程通常限制在21日，但對于顱內大動脈粥樣硬化且狹窄程度達70%-99%所致腦卒中的患者，可延長至90日。此后應繼續長期使用阿司匹林單藥、氯吡格雷單藥或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫進行長期抗血小板治療。 從長遠來看(腦卒中90日后)，不推薦使用阿司匹林 氯吡格雷的DAPT來預防腦卒中。例如MATCH試驗對7500多例患者進行了18個月的治療和隨訪，結果發現聯合使用阿司匹林和氯吡格雷與單用其中任何一種藥物相比，對腦卒中的預防并沒有更大益處，還大幅增加了出血并發癥的風險。高危TIA和輕型缺血性腦卒中 — 高質量證據表明，對于特定的急性高危TIA或輕型缺血性腦卒中患者，早期短期使用DAPT可降低缺血性腦卒中復發風險，可能小幅增加中度或嚴重出血的風險，但對死亡率無明顯影響。下述主要隨機試驗的大體相似結果和網狀meta分析的結果表明，對于高危TIA或輕型腦卒中患者，可選擇阿司匹林 氯吡格雷或阿司匹林 替格瑞洛的DAPT。我們傾向于使用阿司匹林 氯吡格雷，因其成本通常更低。日本csps.com試驗亞組分析的有限證據支持使用西洛他唑 阿司匹林或西洛他唑 氯吡格雷的DAPT，最早在腦卒中發生后8日即可開始。但該研究存在重要局限性，包括設計為事后分析、治療非盲、研究人群同質性高以及試驗提前停止。還需更高質量的研究來確定西洛他唑用于該情況的有效性，目前我們在早期DAPT中不使用該藥。一些隨機試驗以NIHSS評分≤3界定輕型缺血性腦卒中，其他一些則用NIHSS評分≤5。本專題的編著者常用NIHSS評分≤5界定輕型腦卒中。但還應考慮梗死組織體積，因為出血性轉化的風險與梗死體積的關系可能比NIHSS評分更密切。部分NIHSS評分≤5的患者的梗死組織體積可能相對較大。此時需結合臨床判斷，抗血小板單藥治療可能優于DAPT。●meta分析–2018年一篇meta分析匯總了符合條件的3項試驗、共10,400余例急性高危TIA或輕型急性缺血性腦卒中患者的數據，這些患者在癥狀發作后24小時內被分配至阿司匹林 氯吡格雷的DAPT組或阿司匹林單藥治療組。該meta分析中96%的患者來自最大的2項試驗(POINT和CHANCE)。高危TIA定義為ABCD2評分≥4。輕型腦卒中定義為NIHSS評分≤3。90日時，與單用阿司匹林相比，DAPT降低了非致死性腦卒中復發的風險[6.3% vs 4.4%；RR 0.70，95%CI 0.61-0.80；絕對危險降低率(absolute risk reduction, ARR) 1.9%]，可能增加了中至重度顱外出血的風險[RR 1.71，95%CI 0.92-3.20；絕對危險增加率(absolute risk increase, ARI) 0.2%]，但對死亡率無明顯影響(RR 1.27，95%CI 0.73-2.23)。注意，腦卒中大多發生在隨機分組后10日內；治療組間的腦卒中發生率在治療的最初幾日很快出現差異，但在治療10-20日以后，DAPT幾乎沒有優勢。2021年一篇類似的meta分析匯總了4項試驗(包括POINT、CHANCE和THALES)的數據，比較了早期DAPT治療與阿司匹林單藥治療對急性缺血性腦卒中或TIA患者(21,000余例)的作用。相比單用阿司匹林，DAPT降低了腦卒中復發的風險(5.8% vs 7.7%；RR 0.76，95%CI 0.68-0.83，ARR 1.9%)，但增加了嚴重出血的風險(0.7% vs 0.3%；RR 2.22，95%CI 1.14-4.34；ARI 0.4%)。2022年一篇關于短期DAPT的網狀meta分析納入了5項隨機試驗、共22,000余例患者，發現氯吡格雷 阿司匹林和替格瑞洛 阿司匹林相比單用阿司匹林均能更有效地降低腦卒中復發和死亡的風險，并且兩種DAPT的風險相近(HR 0.94，95%CI 0.78-1.13)。●POINT和CHANCE試驗–國際POINT試驗納入4881例輕型缺血性腦卒中或高危TIA成人患者，在發病12小時內將其隨機分配至氯吡格雷(負荷劑量600mg，然后75mg/d) 阿司匹林的DAPT治療組，或安慰劑 阿司匹林治療組，治療90日。兩組阿司匹林劑量均為50-325mg/d。90日時，與安慰劑 阿司匹林組相比，氯吡格雷 阿司匹林組重大缺血性事件(缺血性腦卒中、心肌梗死或缺血性血管事件導致死亡)這一復合結局的發生率更低(5.0% vs 6.5%；ARR 1.5%；HR 0.75，95%CI 0.59-0.95)，缺血性或出血性腦卒中的發生率也更低(4.8% vs 6.4%；HR 0.74，95%CI 0.58-0.94)。但是，氯吡格雷 阿司匹林組的嚴重出血發生率增加(0.9% vs 0.4%；HR 2.32，95%CI 1.10-4.87)。CHANCE試驗納入了5170例高危TIA或輕型缺血性腦卒中中國患者，在發病24小時內將其隨機分配至氯吡格雷 阿司匹林的DAPT組(氯吡格雷負荷劑量300mg，然后75mg/d，治療90日；在最初21日聯合阿司匹林75mg/d)，或安慰劑 阿司匹林(75mg/d，治療90日)組。CHANCE試驗中超過半數的受試者存在顱內動脈粥樣硬化。90日時，與安慰劑 阿司匹林組相比，氯吡格雷 阿司匹林組的所有腦卒中發生率顯著降低(8.2% vs 11.7%；ARR 3.5%；HR 0.68，95%CI 0.57-0.81)。兩組的出血性腦卒中發生率均較低(同為0.3%)。CHANCE試驗和POINT試驗的結果并不適用于所有TIA或急性缺血性腦卒中患者。兩者都排除了單純性感覺癥狀、單純性視覺改變或單純性頭暈或眩暈的患者。POINT試驗還排除了適合靜脈溶栓、血管介入療法和頸動脈內膜切除術的患者。與其他人群相比，入組CHANCE試驗的中國人群顱內大動脈粥樣硬化疾病的發生率更高，血管危險因素控制率更低。因此尚不確定如何將這些試驗的結果應用于其他人群，尤其是低危TIA患者以及中度或重度急性缺血性腦卒中患者，這些患者采用DAPT治療可能有較高的出血性轉化風險。●THALES試驗–2020年發表的THALES試驗未被納入上述meta分析，但提供了更多關于DAPT在TIA和輕型腦卒中患者中的應用數據。THALES試驗納入11,016例輕至中度非心源性腦卒中(定義為NIHSS評分≤5)或高危TIA(定義為ABCD2評分為6或7)患者，隨機分配至替格瑞洛 阿司匹林的DAPT組或安慰劑 阿司匹林組，治療30日。替格瑞洛負荷劑量為180mg，隨后90mg、一日2次；阿司匹林第1日劑量300-325mg，隨后75-100mg/d。替格瑞洛 阿司匹林組30日內腦卒中或死亡構成的復合結局發生率更低(5.5% vs 6.6%；ARR 1.1%；HR 0.83，95%CI 0.71-0.96)。THALES試驗中有3314例患者的NIHSS評分為4或5分；這些患者會因其NIHSS評分而被CHANCE和POINT試驗排除在外。亞組分析顯示，DAPT的益處在NIHSS評分為4或5分的患者中與NIHSS評分更低和/或TIA患者中相似。嚴重出血不常見，但在替格瑞洛 阿司匹林組相對更多見(0.5% vs 0.1%；HR 3.99，95%CI 1.74-9.14)。兩組的失能情況相似。基于THALES試驗的結果，美國FDA批準替格瑞洛聯合阿司匹林用于短期治療輕型急性缺血性腦卒中或高危TIA。在支持DAPT治療非心源性輕型腦卒中或高危TIA的作用方面，THALES試驗的結果與POINT試驗和CHANCE試驗相當。注意，THALES試驗支持對NIHSS評分≤5的輕型腦卒中患者使用DAPT；POINT試驗和CHANCE試驗并未納入NIHSS評分為4或5的患者，故并未在此類人群中評估阿司匹林 氯吡格雷的DAPT。●CYP2C19變異和氯吡格雷代謝–CYP2C19功能喪失性變異引起的氯吡格雷代謝遺傳變異可能會影響氯吡格雷的療效，但證據并不一致。一項亞組分析納入了CHANCE試驗中2933例接受了CYP2C19基因分型的患者，結果顯示59%存在CYP2C19*2或*3功能喪失性等位基因。在CYP2C19功能喪失等位基因非攜帶者中，相比單用阿司匹林，氯吡格雷 阿司匹林聯合治療顯著降低了新發腦卒中的風險(6.7% vs 12.4%；HR 0.51，95%CI 0.35-0.75)，而在*2或*3功能喪失性等位基因攜帶者中，未見該結果(9.4% vs 10.8%；HR 0.93，95%CI 0.69-1.26)。CHANCE-2試驗納入了6412例攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的輕型急性缺血性腦卒中或高危TIA中國患者，隨機分配其接受21日的替格瑞洛 阿司匹林或氯吡格雷 阿司匹林DAPT治療。90日時，替格瑞洛組的腦卒中復發率更低(6% vs 7.6%；HR 0.77，95%CI 0.64-0.94)。然而，POINT試驗一項子研究納入了932例完成CYP2C19等位基因分型的患者，發現無論是否攜帶CYP2C19功能喪失性等位基因，腦卒中或重大缺血事件的發生率都相近。這一結果的可信度有限，因為POINT子研究中存在CYP2C19功能喪失性等位基因的患者人數(326例)遠低于CHANCE-2中評估的隊列，且每組的事件數量都很少。注意，POINT試驗中氯吡格雷的負荷劑量為600mg，而CHANCE和CHANCE-2試驗中均為300mg。較高的氯吡格雷負荷劑量可能克服了攜帶和未攜帶功能喪失性CYP2C19變異者之間的部分代謝差異。近期有癥狀的顱內大動脈粥樣硬化伴重度狹窄(狹窄程度達70%-99%)的患者接受DAPT(阿司匹林 氯吡格雷)治療90日，有可能使腦卒中和死亡構成的復合結局發生率相對較低，這是在SAMMPRIS試驗中積極藥物治療組觀察到的情況，但還未確定。 我們通常不會對急性缺血性腦卒中單用其他抗血小板藥物，但某些臨床情況下可能例外，例如對阿司匹林或氯吡格雷過敏時。很少有隨機試驗直接比較阿司匹林與其他抗血小板藥物治療急性期缺血性腦卒中或TIA。SOCRATES試驗納入了13,000余例急性缺血性腦卒中或TIA患者，結果發現在90日腦卒中、心肌梗死或死亡的復合終點方面，替格瑞洛單藥治療并不顯著優于阿司匹林單藥治療(均在癥狀出現后24小時內啟用)。然而預設的探索性分析顯示，對于可能由動脈粥樣硬化導致腦卒中的患者亞組，替格瑞洛優于阿司匹林；該亞組定義為存在同側顱外或顱內動脈粥樣硬化性狹窄(包括<50%的狹窄)或主動脈弓有活動性血栓或厚斑塊(≥4mm)。這些數據提示動脈粥樣硬化性腦卒中患者可能獲益于阿司匹林以外的其他抗血小板治療。然而，動脈粥樣硬化性腦卒中的最佳定義和最佳治療策略尚不明確。急性缺血性腦卒中發作后24-48小時內開始治療的試驗中，并未充分研究氯吡格雷用作單藥治療。但氯吡格雷是缺血性腦卒中二級預防的一線抗血小板藥物；在缺血性腦卒中發病后1周或更長時間開始治療的試驗已經證明了這一點。西洛他唑單藥治療可用于東亞人群缺血性腦卒中的長期二級預防，在其他藥物無法獲取/無法耐受的情況下，也可用于所有人群。與國家指南一致，我們不推薦使用全劑量胃腸外抗凝藥物(如，靜脈用肝素)治療未經選擇的急性缺血性腦卒中患者，因為療效甚微且出血性并發癥風險增加。對于大多數急性缺血性腦卒中或TIA患者，我們推薦早期抗血小板治療。急性缺血性腦卒中發作時在使用抗凝治療的患者大多應停止抗凝，至少短期停用，同時確定是否適合進行急性期再灌注治療。然而關于使用抗凝藥物的患者在急性缺血性腦卒中發作時應繼續還是暫停抗凝治療尚未達成共識，相關證據僅限于觀察性研究。對于無并發癥的輕型腦卒中患者，若有相應適應證，可以在病情穩定時重新開始長期口服抗凝治療，例如出院時或腦卒中發作后24-48小時，取決于所選擇的藥物和患者個體因素。對于房顫患者，這可能提示抗凝藥物未達治療強度，應采取相應的處理。對于發生大面積急性梗死的患者，如果沒有嚴重出血并發癥，我們會在此期間啟用阿司匹林；如果患者病情穩定，1-2周后可以根據適應證重啟口服抗凝治療(并停用阿司匹林)。歐洲指南提出的處理方法相似：建議TIA患者可立即開始或重啟抗凝治療，持續存在輕度神經功能障礙的輕型缺血性腦卒中患者可在發病后≥3日開始或重啟抗凝治療。存在中度神經功能障礙的缺血性腦卒中患者可在6-8日開始或重啟抗凝治療，重度神經功能障礙患者可在12-14日開始或重啟抗凝治療。這兩種情況下，開始或重啟抗凝前24小時內都應復查腦部影像學，以排除明顯的出血性轉化。 TIA—如果TIA發病時有明確的抗凝適應證(如，房顫、靜脈血栓栓塞癥、心臟機械瓣)，我們推薦開始或繼續抗凝治療，而非抗血小板治療。對于就診時抗凝未達到治療效果或未進行抗凝治療的患者，應考慮使用肝素、低分子量肝素或直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant, DOAC)進行橋接抗凝治療。對于就診時達到治療性抗凝的患者，應根據TIA的基礎機制予以個體化處理。某些情況下，如TIA更可能是由動脈粥樣硬化而非心源性栓塞導致時，可加用抗血小板治療。三聯療法(即抗凝 DAPT)的出血風險高，應避免使用。
| 急性缺血性腦卒中—雖然尚未證實獲益，但僅針對以下患者，我們仍建議早期胃腸外抗凝治療而非阿司匹林治療：因左心室血栓或機械/自體心臟瓣膜相關血栓導致心源性急性缺血性腦卒中或TIA，且復發性腦卒中短期風險較高的特定患者。 雖然許多專家認為早期抗凝在缺血性腦卒中的急性期毫無作用，但部分專家將早期抗凝治療用于其他缺血性腦卒中亞型，包括房顫所致的心源性腦卒中和大動脈狹窄或動脈夾層所致的腦卒中。但一篇文獻綜述并不支持對這些亞型患者常規應用抗凝治療。在腦卒中急性期抗血栓治療的試驗中，有機械心臟瓣膜或心內血栓的患者沒有被納入或納入人數太少。 在唯一一項評估靜脈用普通肝素治療超急性腦卒中的意大利單中心試驗中，418例非腔隙性腦半球梗死患者(心源性、動脈粥樣硬化血栓形成性、未知/不明原因)在腦卒中發作3小時內被隨機分配接受靜脈肝素或生理鹽水。治療持續5日。以90日結局良好為主要終點，肝素治療組的患者比例顯著高于生理鹽水組(39% vs 29%)。使用肝素增加了顱內和顱外出血的風險，但沒有增加死亡風險。參加試驗的患者大多適合靜脈溶栓，但由于當時靜脈溶栓在意大利尚未批準，故無人接受該治療。 |
沒有作用或作用不確定
●對房顫所致急性腦卒中無益–急性心源性腦卒中患者早期使用肝素治療并不能降低缺血性腦卒中的復發風險，反而會增加癥狀性顱內出血的風險，詳見下文。●對進行性腦卒中無益–肝素曾被廣泛用于治療缺血性腦卒中發病后數小時或數日內神經系統功能持續惡化的患者(即進行性腦卒中)。TOAST試驗并未發現達納帕羅治療這類患者能改善結局，一項肝素治療的非隨機研究也未發現改善作用。這些結果并不支持肝素能阻止腦卒中后的神經功能惡化。●對未經篩選的患者無益–相關最大型隨機對照試驗(IST)納入了19,435例病因未明確的缺血性腦卒中患者，評估了兩種劑量的皮下肝素治療，結果發現肝素并無顯著益處。一篇2021年更新的系統評價探討了急性缺血性腦卒中患者早期治療中抗凝治療相較于對照組的作用。該評價納入了28項試驗、共24,025例受試者；大約80%的受試者來自IST試驗。這些試驗的質量差異很大。研究的抗凝藥物包括普通肝素、低分子量肝素、類肝素、口服抗凝藥和凝血酶抑制劑。主要研究結果如下：·抗凝治療并未減少全因死亡風險(OR 0.99，95%CI 0.90-1.09)。·抗凝劑并未減少隨訪結束時死亡或生活不能自理的風險(OR 0.98，95%CI 0.92-1.03)。抗凝劑減少了復發性缺血性腦卒中的幾率(OR 0.75，95%CI 0.65-0.88)，但增加了癥狀性顱內出血的風險(OR 2.99，95%CI 2.24-3.99)。●對大血管動脈粥樣硬化疾病的益處不確定–臨床試驗還沒有在特定腦卒中亞型患者中充分評估經調整的靜脈抗凝治療。注意，在大血管動脈粥樣硬化疾病患者亞組中，關于經靜脈給予普通肝素或低分子量肝素益處的數據不一致。注意，這些試驗包括了許多輕型缺血性腦卒中患者，這類患者如今采用短期DAPT治療，但當時的對照是阿司匹林單藥治療。·TOAST試驗納入了1281例急性缺血性腦卒中患者，評估了在癥狀發作后24小時內經靜脈快速給予低分子量肝素類似物達納帕羅并持續應用7日的有效性。與安慰劑相比，達納帕羅并未改善3個月時的總體結局(良好結局發生率：75% vs 74%)。然而，亞組分析顯示，大動脈粥樣硬化性腦卒中患者接受達納帕羅治療后獲得良好結局的幾率更高(68%，安慰劑組55%)。·FISS-tris試驗比較了在急性缺血性腦卒中發作48小時內啟用低分子量肝素那屈肝素(3800IU抗Ⅹa因子，0.4mL皮下注射，一日2次)和阿司匹林(160mg，一日1次)，持續治療10日。主要研究人群為353例證實有大動脈閉塞性疾病的患者，包括顱內疾病300例、顱外疾病11例和顱內加顱外疾病42例。疾病發作至啟動治療的平均時間約為30小時。那屈肝素組與阿司匹林組相比，6個月時獲得良好結局(定義為Barthel指數評分≥85)的患者比例差異無統計學意義(73% vs 69%)。然而，從預設的次要結局指標來看，低分子量肝素有顯著益處，良好結局定義為改良Rankin量表評分為0-1分(54% vs 44%；OR 1.55，95%CI 1.02-2.35)。禁忌證 — 對于急性腦卒中患者，只有在腦影像學檢查已排除出血并估計了梗死面積后，才可考慮抗凝。當有潛在的抗凝禁忌證時，如大面積梗死(根據臨床綜合征或腦影像學檢查結果)、嚴重未控制的持續性高血壓(如，收縮壓≥185mmHg或舒張壓≥110mmHg)、癥狀性出血性梗死或其他出血性疾病，應避免早期抗凝。雖然“大面積”梗死尚無標準定義，但許多腦卒中專家認為，“大面積”梗死是指CT或MRI神經影像學檢查顯示，累及大腦中動脈供血區1/3以上或大腦后動脈供血區1/2以上的梗死。也可從臨床上判斷梗死大小，但如果累及聯合皮層所謂的“沉默”區域時，該方法會低估真實的梗死體積。通過使用與梗死體積和臨床結局相關的經驗證量表(如，NIHSS)，可提高臨床估測梗死大小的準確性。例如一項研究發現，NIHSS評分>15與中位梗死體積為55.8cm3相關，且與NIHSS評分1-7分(中位梗死體積7.9cm3)或8-15分(中位梗死體積31.4cm3)相比，結局更差。因此，NIHSS評分>15的患者通常梗死面積較大。但應注意，在急性腦卒中最初數小時內，部分臨床表現可能歸因于缺血半暗帶，此區域內的腦組織缺血但尚未梗死。此外，NIHSS評分的臨界值可能并不等同地適用于雙側大腦半球。右側半球可能有相對較大的梗死但NIHSS評分較低。基于缺血機制的治療一旦完成TIA或缺血性腦卒中的評估，可根據缺血機制按需調整抗血栓治療策略(流程圖 3和流程圖 4)。
流程3依據短暫性腦缺血發作(TIA)病因進行抗栓治療
心房顫動— 雖然胃腸外抗凝(如，靜脈用肝素)通常不推薦用于急性期缺血性腦卒中，但如有房顫或其他高危心源性栓塞來源，則推薦口服華法林或DOAC抗凝作為腦卒中的二級預防。 此類患者開始口服抗凝的時機主要取決于急性梗死的面積，以及是否存在有癥狀的出血性轉化和/或高血壓控制不良等因素。房顫引起TIA的患者可立即開始口服抗凝，梗死面積較小或中等且無出血并發癥的病情穩定患者可在發病后不久開始口服抗凝。若患者存在大面積梗死、有癥狀的出血性轉化或高血壓控制不良，一般推薦延遲口服抗凝1-2周。 雖然曾經普遍開展早期肝素治療，但對出現急性心源性腦卒中的房顫患者使用該治療的弊大于利。2007年一篇meta分析納入了7項隨機對照試驗、共4624例急性心源性腦卒中患者，比較了發病后48小時內開始肝素或低分子量肝素治療與其他治療(阿司匹林或安慰劑)。觀察結果如下：●胃腸外抗凝組的7-14日內缺血性腦卒中復發率降低但無統計學意義(3.0% vs 4.9%；OR 0.68，95%CI 0.44-1.06)●胃腸外抗凝組的癥狀性顱內出血發生率增加(2.5% vs 0.7%；OR 2.89，95%CI 1.19-7.01)●末次隨訪時，胃腸外抗凝組與其他治療組的死亡率或致殘率相近(約74%)上述結果不支持早期使用胃腸外抗凝藥治療急性心源性腦卒中。房顫患者出現TIA或缺血性腦卒中時，往往提示抗凝藥物未達治療強度。第一步應該是排除與心源性栓塞無關的其他缺血機制。如果缺血是由于房顫，應嘗試識別并糾正原因，如抗凝治療依從性不足、藥物/食物相互作用。可選擇繼續使用華法林(因急性缺血性腦卒中按需暫停后)并重新努力將INR保持在2-3的治療范圍內，或改用DOAC。 心內血栓 —— 雖然尚未證實有益，我們僅在以下情況中建議早期胃腸外抗凝治療而非阿司匹林治療：因左心室血栓或機械/自體心臟瓣膜相關血栓導致短期腦卒中復發風險較高的部分心源性急性缺血性腦卒中患者。這種方法存在爭議，部分專家主張在這種情況下對急性腦梗死患者使用阿司匹林而非抗凝藥物。我們對特定患者早期胃腸外抗凝治療的建議，只適用于腦梗死面積較小或中等且腦部影像學沒有出血證據的患者。在靜脈用阿替普酶治療后24小時內，不應給予抗凝治療。若患者存在大面積梗死(基于臨床綜合征或腦部影像學檢查結果)、未控制的高血壓或其他出血疾病，則不應在急性期使用全劑量抗凝治療。若經篩選的患者在急性腦卒中時接受肝素治療，則不應單次快速給藥。有研究團隊提出了一個基于體重的肝素輸注計算表，與常規肝素治療相比，這種方案的并發癥更少、劑量調整上的錯誤更少、抗凝效果更佳，且護理人員和醫生的工作量更少。當急性腦卒中患者需要早期抗凝以預防復發性腦栓塞時，可使用依諾肝素(1mg/kg，每12小時1次)或其他低分子量肝素作為靜脈用肝素的替代方案；有限的證據表明，與肝素相比，低分子量肝素具有類似的療效，在給藥和監測方面更有優勢，并降低了血小板減少的發生率。一般而言，對心內血栓所致的TIA或缺血性腦卒中患者，應該在啟用胃腸外抗凝后不久過渡為口服抗凝。對于左心室血栓，口服抗凝治療通常至少持續3個月；對于急性心肌梗死后的左心室血栓，可能需同時抗血小板治療。機械心臟瓣膜患者需要長期抗凝治療。 對于非心源性栓塞來源的缺血性腦卒中患者，抗血小板治療是腦卒中二級預防的主要手段。對于沒有房顫和其他長期口服抗凝適應證的大多數患者，可繼續使用就診時選擇的抗血小板方案： | 對于低危TIA或中度至重度腦卒中患者，我們推薦阿司匹林單藥治療(160-325mg/d)。 | | 對于高危TIA或輕型缺血性腦卒中患者，我們推薦使用阿司匹林 氯吡格雷進行短期DAPT。 | | 急性期后，應繼續使用阿司匹林單藥、氯吡格雷單藥或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫治療。 |
然而，可能需要針對某些腦卒中機制調整治療：
●顱外頸內動脈狹窄–癥狀性頸內動脈狹窄所致的TIA或缺血性腦卒中患者應接受早期抗血小板治療。此類患者通常都能獲益于頸動脈血運重建，以降低同側缺血性腦卒中復發的風險。一些專家首選在頸動脈內膜切除術之前進行阿司匹林單藥治療，而另一些專家則首選DAPT。DAPT在頸動脈支架術前使用，并在術后繼續使用30日。●顱內大動脈粥樣硬化–若患者近期(30日內)因動脈粥樣硬化性顱內大動脈狹窄70%-99%而發生TIA或缺血性腦卒中，一些專家采用阿司匹林 氯吡格雷的DAPT治療長達90日。●動脈夾層–抗血栓治療用于頸部動脈夾層或顱內動脈夾層所致缺血性腦卒中和TIA詳見其他專題。●隱源性–隱源性TIA和缺血性腦卒中患者，包括不明原因栓塞性腦卒中(embolic stroke of undetermined source, ESUS)患者，在等待長程心臟監測結果以判斷房顫是否可能為腦卒中原因的同時，通常會進行抗血小板治療。因此，初始治療包括針對低危TIA和中度至重度缺血性腦卒中的阿司匹林單藥治療，或針對高危TIA和輕型腦卒中的短期DAPT。對于急性期后的長期腦卒中預防，推薦使用阿司匹林單藥、氯吡格雷單藥或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫進行抗血小板治療。現有數據顯示，抗凝治療對隱源性腦卒中或ESUS患者的腦卒中二級預防無益。隱源性腦卒中和ESUS的評估和治療詳見其他專題。出血性轉化和全身性出血 — 對于出現嚴重全身性或顱內出血并發癥的患者，包括缺血性梗死的有癥狀出血性轉化，我們會暫停所有抗凝和抗血小板治療1-2周，或直至患者病情穩定，然后再按需開始或重啟口服抗血小板或抗凝藥治療。
缺血性梗死發生無癥狀的出血性轉化不一定排斥早期使用抗血小板治療，尤其是當出血為瘀點時，即散在和點狀出血。此時也許可繼續使用阿司匹林。對于無癥狀的腦實質血腫，即梗死區內較大的融合性出血，鑒于阿司匹林對血小板功能的持久作用，尚不清楚停用阿司匹林是否會對血腫進展有明顯影響；或許可以繼續使用阿司匹林，但治療應個體化。如果尚未開始抗血小板治療，可以推遲對腦實質出血患者進行抗血小板治療，直到患者的神經系統狀況穩定。若患者發生出血性轉化，無論是瘀點還是腦實質出血，我們都避免給予DAPT。存在其他長期抗凝適應證的患者 — 部分急性缺血性腦卒中患者除房顫或心內血栓外，還有其他長期抗凝治療的適應證，如急性冠脈綜合征、人工心臟瓣膜或靜脈血栓栓塞。這些情況下，若沒有明顯出血，但因大面積梗死、有癥狀的出血性轉化風險高和/或高血壓控制不佳而推遲了抗凝治療，則啟用阿司匹林。一旦抗凝開始則停用阿司匹林，除非有同時抗血小板治療的適應證。靜脈血栓栓塞的預防 — 當使用皮下注射肝素或低分子量肝素來預防靜脈血栓栓塞時，阿司匹林和其他抗血小板藥物可用于治療急性缺血性腦卒中。靜脈血栓栓塞的預防詳見其他專題。吞咽困難 — 對于禁食(nil per os, NPO)或未進行吞咽困難篩查的急性腦卒中患者，可經直腸給予阿司匹林。氯吡格雷只有口服片劑。長期抗凝的時機 — 對于有房顫或其他合理抗凝適應證的患者，急性缺血性腦卒中發作后何時開始或重啟抗凝治療尚無明確共識。不同國家指南提出了不同的推薦意見。主要基于專家共識，有適當適應證的患者開始抗凝治療的時間主要取決于急性梗死的大小，以及是否存在有癥狀的出血性轉化和/或高血壓控制不良等因素。據推測，梗死的大小與出血性轉化的風險相關。●TIA–房顫合并TIA的患者可立即開始口服抗凝治療。●梗死區域較小或中等–對于梗死區域較小或中等的病情穩定患者，入院后不久(如，24小時)即可開始或重啟華法林治療，轉化為出血性腦卒中的風險極低。由于DOAC的抗凝作用更迅速，我們傾向于等待48小時再開始DOAC。●大面積梗死–對于大面積梗死、有癥狀性出血性轉化或高血壓控制不良的患者，通常推薦暫緩口服抗凝1-2周。有限的臨床試驗數據支持在缺血性腦卒中后較早而非較晚啟用DOA。非盲ELAN試驗納入了2013例有房顫的急性缺血性腦卒中患者，按1:1隨機分配接受采用DOAC的早期抗凝(輕型或中度腦卒中后48小時內，重型腦卒中后第6或7日)或晚期抗凝(輕型腦卒中后第3或4日，中度腦卒中后第6或7日，重型腦卒中后第12-14日)。腦卒中嚴重程度由影像學檢查所示梗死灶大小決定：梗死灶<1.5cm，為輕型；梗死累及大腦前、中、后動脈的淺表皮質支供血區，為中度；這些動脈的供血區較大范圍梗死或者腦干或小腦梗死灶>1.5cm，為重型。ELAN試驗發現，早期抗凝存在不顯著的獲益趨勢。30日時，早期抗凝組有29例受試者發生了復合結局(復發性缺血性腦卒中、體循環栓塞、顱外嚴重出血、癥狀性顱內出血或血管性死亡)，而晚期抗凝組有41例(2.9% vs 4.1%，風險差值-1.18%，95%CI -2.84至0.47)。復發性缺血性腦卒中發生于14例早期抗凝組患者和22例晚期抗凝組患者(1.4% vs 2.5%，風險差值-1.14%，95%CI -2.41至0.13)，而兩組的癥狀性顱內出血發生率均為0.2%。雖然尚不確定，但這些結果表明早期使用DOAC是安全的，并可能降低復發性缺血性腦卒中的風險。ELAN試驗的局限性包括事件數量少，隨機分組時中位NIHSS評分較低(3分)，以及排除了基線時接受治療性抗凝的患者。對于抗凝治療將推遲48小時以上的房顫患者(如，大面積急性梗死患者)，如果沒有明顯的出血性并發癥，我們會在確診TIA或缺血性腦卒中后盡快啟用阿司匹林；如果病情穩定，則按照上述指南根據適應證可以恢復抗凝(并停用阿司匹林)。●立即治療–所有急性缺血性腦卒中患者均應評估能否使用靜脈溶栓和/或機械取栓進行再灌注治療，并且靜脈溶栓治療后24小時內不應單獨或聯合使用阿司匹林和其他抗血栓藥物。另外，應在確診短暫性腦缺血發作(TIA)或缺血性腦卒中后盡早啟用抗血小板藥物，甚至可以在缺血機制的評估完成之前開始。對于大多數無長期口服抗凝適應證的TIA或缺血性腦卒中患者開始抗血小板治療。·阿司匹林單藥治療低危TIA或中至重度缺血性腦卒中–對于低危TIA[定義為ABCD2(年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續時間和糖尿病)評分<4，或中至重度缺血性腦卒中[定義為美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分>5，我們會啟動阿司匹林單藥治療(162-325mg/d)。·DAPT治療高危TIA或輕型缺血性腦卒中–對于高危TIA(定義為ABCD2評分≥4或輕型缺血性腦卒中(定義為NIHSS評分≤5，我們初始使用阿司匹林(負荷劑量160-325mg，然后50-100mg/d) 氯吡格雷(負荷劑量300-600mg，然后75mg/d)的雙聯抗血小板療法(DAPT)，持續21日。阿司匹林 替格瑞洛是另一種DAPT方案。●根據缺血機制治療–一旦TIA或腦卒中的評估完成，可根據缺血機制按需調整早期的抗血栓治療策略·房顫–若TIA或缺血性腦卒中患者合并房顫，推薦口服華法林或直接口服抗凝藥(DOAC)進行腦卒中的二級預防。TIA患者可立即開始口服抗凝治療；對于梗死面積較小或中等，且無出血性并發癥和未控制的高血壓的病情穩定患者，可在腦卒中發作后不久開始口服抗凝。對于梗死面積大、有癥狀性出血轉化或高血壓控制不佳的患者，通常建議暫緩口服抗凝1-2周。·心內血栓–對于有左心室血栓或機械/自體心臟瓣膜相關血栓的急性心源性TIA或缺血性腦卒中患者，建議早期胃腸外抗凝治療而非使用阿司匹林(Grade 2C)。這種方法尚有爭議。·非心源性栓塞原因–對于無房顫和其他長期口服抗凝適應證的患者，大多可繼續使用就診時選擇的抗血小板方案：對于低危TIA或中至重度腦卒中患者，我們推薦阿司匹林單藥治療(160-325mg/d)。對于高危TIA或輕型缺血性腦卒中患者，我們推薦使用阿司匹林 氯吡格雷進行短期DAPT治療。之后，應繼續使用阿司匹林單藥、氯吡格雷單藥或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫進行抗血小板治療。-頸動脈血運重建–一些專家首選在頸動脈內膜切除術之前進行阿司匹林單藥治療，而另一些則首選DAPT。DAPT在頸動脈支架術前開始，持續至術后30日。-顱內大動脈粥樣硬化–若患者因顱內大動脈粥樣硬化性狹窄達70%-99%而發生TIA或缺血性腦卒中，建議進行90日的DAPT治療。-夾層–對大動脈夾層所致TIA或缺血性腦卒中的抗血栓治療詳見其他專題。●長期抗血小板治療–在TIA和缺血性腦卒中急性期之后，如果沒有口服抗凝適應證，應繼續使用阿司匹林單藥、氯吡格雷單藥或阿司匹林-緩釋雙嘧達莫進行長期抗血小板治療作為腦卒中二級預防。不推薦長期使用阿司匹林 氯吡格雷的DAPT。
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