Treg四種免疫抑制機制

2022年9月29日，先聲藥業（2096.HK）和專注于皮膚病治療的全球領先生物制藥公司Almirall S.A.（BME: ALM）宣布，已就先聲藥業的 自身免疫候選藥物 IL-2突變融合蛋白（IL-2 mu-Fc）SIM0278簽訂獨家授權協議。

SIM0278是基于先聲藥業自有蛋白質工程技術平臺開發的一種 調節性T細胞(Treg) 偏好型IL2融合蛋白(IL-2 mu-Fc)。

Treg四種免疫抑制機制

Treg細胞對免疫系統有著嚴格調控作用。在腫瘤或免疫性疾病發生時都會有Treg功能異常，因此了解Treg具體機制對疾病治療至關重要。

Treg對T細胞的抑制功能主要分為接觸性抑制、非接觸性抑制、代謝免疫抑制、清除性抑制。

細胞間接觸性抑制

Treg細胞表面高水平的共抑制受體，通過與其靶細胞上的配體相互作用發揮免疫抑制功能。

CTLA-4：與CD28競爭性結合APC上的CD80、CD86，阻止Tconv細胞激活并上調IDO。

PD-L1：通過表達的PD-L1與B細胞上PD-1結合，誘導B細胞凋亡并抑制其增殖。

TIGIT：與APC細胞上的配體CD155/PVR結合，誘導Treg分泌纖維介素蛋白2（FGL2），通過增加IL-10和減少IL-12的分泌抑制TCR對Tconv的激活。

除抑制性受體外，Treg還會通過死亡受體FASL、DR5與靶細胞上配體FAS、TRAIL結合直接誘導細胞毒性作用。

除此之外，Treg還能夠去除DC細胞表面Ⅱ類MHC分子上結合的抗原，從而限制其提呈功能。

非接觸性抑制

Treg細胞分泌多種細胞因子，能夠通過非接觸性和旁觀者作用發揮其免疫抑制功能。

TGF-β、IL-10：能夠作用于多種細胞，發揮廣泛的抑制功能。如抑制Tconv細胞增殖和激活、加速耗竭，抑制APC細胞的抗原提呈功能，還能夠誘導iTreg細胞生成。

IL-34：與巨噬細胞集落刺激因子（CSF-1）競爭結合相同受體，能夠促進巨噬細胞耐受性，并通過自分泌方式增強Treg自身的功能。

IL-35：主要通過上調共同抑制受體PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT發揮作用，而且還具有與IL-10和TGF-β相似的功能。

FGL2：與FcγRIIB和FcγRIII結合，抑制T細胞、B細胞和DC細胞的激活信號，而且還能通過阻斷GM-CSF信號使DC細胞極化為耐受表型。

IFN-γ：在嚴重炎癥微環境中Treg分泌IFN-γ，通過抑制T細胞運輸和存活、上調DC細胞中IDO的表達、調整B細胞分泌IgG的功能、以及介導分泌IFN-γ的CD8 T細胞抑制作用。

代謝相關抑制

Treg細胞對機體代謝產物的分解代謝也是其抑制功能的重要機制。

eTreg細胞表面高表達的CD39和CD73，通過將ATP分解為腺苷，與腺苷受體A2A（ADORA2A）結合后增加胞內AMP水平，激活CREB通路。這個機制被認為是促進Treg增殖和抑制功能以及抑制Tconv功能的免疫檢查點。

Treg表達的CTLA-4與DC細胞接觸后，誘導DC細胞表達IDO，從而激活犬尿氨酸代謝途徑，最終產物通過與AhR結合而抑制Tconv細胞功能。

Treg高表達的15-HPGD能夠將前列腺素E2（PGE2）轉化為15-keto-PGE2，從而通過核受體過氧化物酶體增殖激活受體-γ（PPAR-γ）依賴的方式影響Tcon增殖功能。

Scavening（清除性抑制）

IL-2靶細胞廣泛，Treg細胞表達的CD25能夠通過與其他免疫細胞搶奪IL-2，維持自身功能的同時阻止IL-2作用于其他免疫細胞。

色氨酸是Tconv細胞周期必需氨基酸，Treg通過上述犬尿氨酸通路對色氨酸的消耗，剝奪Tconv的色氨酸而影響Tconv細胞增殖功能。

Treg對Tconv細胞的幾種抑制機制

參考資料

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來源： 閑談 Immunology 2022-09-30