糖尿病并發癥有哪些？把書翻爛也沒想到還有這幾個......

尚振奇 2023-09-26 發布于吉林

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隨著糖尿病管理的進步，與糖尿病有關的傳統并發癥的發生率呈下降趨勢，而腫瘤、睡眠障礙、認知障礙等糖尿病新興并發癥的風險和負擔不斷增加，但易被臨床醫生忽略。

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腫瘤

糖尿病患者的腫瘤發生率遠遠高于非糖尿病人群。糖尿病患者發生腫瘤的相對危險度（RR）是非糖尿病患者的 1.11 ~ 2.51 倍，發生部位包括肝、子宮內膜、胰腺、腎臟、結直腸、乳腺、胃、卵巢、膀胱和血液淋巴系統（白血病、T 細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤）。

另外，糖尿病患者惡性腫瘤的死亡率增高，預后更差。有研究表明，糖尿病伴惡性腫瘤患者較無糖尿病者死亡危險增加 41%。

一項評估糖尿病對結腸癌切除術后長期預后影響的研究顯示，在調整了年齡、性別、種族、腫瘤的 TNM 分期和腫瘤的分化程度等因素后，糖尿病組和非糖尿病組 5 年總的生存數分別為 57% 和 66%，糖尿病組的結腸癌患者生存中位時間為 6 年，無糖尿病組則為 11.3 年；另一項研究則證實，合并糖尿病的子宮內膜癌患者死亡率是糖尿病者的 2.38 倍。

高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、血脂異常、持續慢性炎癥狀態以及低 25（OH）D3 水平等均為糖尿病合并腫瘤的主要危險因素。

（1）高血糖狀態對腫瘤發生風險的影響

高血糖狀態除了通過產生過度的氧化應激損傷 DNA 引起致癌作用外，還可通過直接作用（高血糖狀態可誘導細胞突變、促進腫瘤細胞增殖、增強腫瘤細胞侵襲和轉移能力和重建腫瘤相關信號通路等）和間接作用（高血糖狀態通過誘導血液循環中的胰島素/胰島素樣生長因子和炎性細胞因子的產生）而影響癌細胞的生長。

近來研究發現，HbA1c 可作為評估高血糖狀態與腫瘤發生風險相關性的指標之一。有臨床流行病學分析發現腫瘤的發生風險與 HbA1c 水平成近似線性相關，2 型糖尿病患者的 HbA1c 每增加 1% , 各種腫瘤發生風險增加 18%；在關于血糖控制與癌癥風險的系統評價中發現，如 HbA1c 降低 0.3% ~ 0.8%，腫瘤的發生風險就會降低約 9% 。

（2）胰島素抵抗與高胰島素血癥對腫瘤發生風險的影響

研究發現，慢性胰島素素血癥可增加子宮內膜癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌和腎癌等腫瘤發生風險。在腎癌危險因素的分析中發現，2 型糖尿病發生腎癌的風險高于胰島素缺乏的 1 型糖尿病。

胰島素通過與表達于腫瘤細胞上的胰島素 A 型受體結合后，促進腫瘤細胞的有絲分裂，加快腫瘤細胞的增殖；高濃度的胰島素可使循環中有生物活性 IGF-1 的水平增加，IGF-1 與腫瘤細胞上的 IGF-1 受體結合, 可促進腫瘤細胞的生長；高胰島素血癥可減少肝臟性激素結合球蛋白的合成，影響男性及女性體內游離雌激素及女性游離睪酮的水平，與乳腺癌、子宮內膜癌和其他一些腫瘤的風險增加有關。

（3）持續的慢性炎癥狀態對腫瘤發生風險的影響

全球約 1/4 的腫瘤與炎癥相關, 相關的炎癥因子白細胞介素-6、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、C 反應蛋白等均可參與腫瘤的發生過程，持續的慢性炎癥狀態使細胞易于向腫瘤細胞轉化，增加腫瘤的發生風險。

2 型糖尿病本質上是炎癥性疾病，在 2 型糖尿病患者中，慢性炎癥可通過氧化應激導致氧自由基過度產生、可增加活性氧（ROS）的產生、可增加生長因子和其他促生長刺激物的數量等，進而促進細胞的惡性轉化。

（4）血脂異常對腫瘤發生風險的影響

2 型糖尿病患者常合并血脂異常。研究表明，多種脂類分子直接或間接參與各類細胞信號轉導、炎癥和血管的調節過程，脂代謝異常不僅與心血管疾病發生密切相關，還與腫瘤發生、發展、侵襲和轉移等密切相關。血脂異常可為癌細胞提供更多的膽固醇，誘發癌細胞產生更多的促癌氧化膽固醇，從而增加腫瘤的發生風險。

（5）血清 25（OH）D3 水平

研究顯示，血清 25（OH）D3 水平較低與 2 型糖尿病患者腫瘤發生風險增加相關，即使在調整了其他已知危險因素后，25（OH）D3 水平高的患者結直腸癌、乳腺癌、肺癌以及甲狀腺癌風險也比低 25（OH）D3 的患者降低。

其機制可能是維生素 D 通過抑制腫瘤細胞增殖、侵襲及血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡。我國的一項研究表明，25（OH）D3 水平對 2 型糖尿病患者合并腫瘤風險有一定的預測價值，其敏感性為 73.2%，特異性為 54.7%。

另外，降糖藥物對腫瘤發生風險的影響亦被關注。

二甲雙胍被一致地報告能降低腫瘤發生風險。臨床流行病學研究結果顯示，二甲雙胍能降低 12% ~ 18% 的腫瘤發生風險，包括子宮內膜癌、肝癌、肺癌、結直腸癌、前列腺癌等，且二甲雙胍降低腫瘤發生風險具有劑量-反應關系，即高劑量二甲雙胍用藥發生腫瘤的風險低于低劑量二甲雙胍用藥；

到目前，其他降糖藥物對腫瘤發生風險的影響結論均不一致，降糖藥物所致惡性腫瘤的發生風險尚不作為當前降糖治療的主要考慮因素，需要進一步開展基于大規模人群的前瞻性、長期隨訪研究和降糖藥物隨機對照試驗得以明確。

2

睡眠障礙

睡眠障礙是指睡眠量不正常或睡眠過程中出現異常行為。例如入睡困難、早醒、睡眠和覺醒正常節律性交替發生紊亂等。

糖尿病與睡眠相互關聯、相互影響。

首先，睡眠障礙會增加糖尿病的發病風險。一項前瞻性隊列研究的 Meta 分析表明，睡眠時間過少（≤ 5 ~ 6 h）及睡眠時間過多（> 8 ~ 9 h）均會增加糖尿病發生風險，失眠、入睡困難和難以持續睡眠也會增加糖尿病發病風險。

我國的一項為期 5 年的隨訪研究也表明，睡眠過少（< 6 h）或較差的睡眠質量以及睡眠過多（> 8 h) 會增加糖尿病發病風險，同時睡眠過少與較差的睡眠質量對糖尿病的發生均有協調作用。

另外，對于糖尿病患者，睡眠障礙亦廣泛存在。

（1）2 型糖尿病與睡眠障礙

印度一項調查顯示，若以匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）≥ 5 界定，69% 的 2 型糖尿病患者存在睡眠質量問題。一項橫斷面研究發現自報睡眠時間 > 8.5 h/晚和 < 5.5 h/晚的患者糖化血紅蛋白水平均高于睡眠時間在 6.5 ~ 7.4 h/晚的 2 型糖尿病患者。

2 型糖尿病患者發生睡眠障礙的病因機制十分復雜，包括年齡、心理因素、社會及家庭因素、不良生活方式、睡眠呼吸障礙等，以及上述因素的交互影響。

睡眠障礙的直接后果是體內應激反應增強，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂、交感神經張力增加，導致糖皮質激素、兒茶酚胺等「升糖激素」分泌增多；焦慮或抑郁情緒加重；發生肥胖或體重下降；

另外，睡眠障礙還可激活核因子-kB（NF-KB），使與炎癥因子相關的基因表達增強，產生低度炎癥反應；以上因素誘導或加重了胰島素抵抗和胰島 β 細胞功能減退，導致血糖控制難度增加，導致高血壓、血脂異常等與糖尿病慢性血管并發癥相關的危險因素發生或加重。

（2）1 型糖尿病與睡眠障礙

對成年的 T1DM 患者主觀睡眠質量進行評價顯示，T1DM 患者有 35% 主觀睡眠質量差；HADS 抑郁評分、合并糖尿病多發性周圍神經病變、習慣性打鼾和其他睡眠障礙（例如低血糖）與 T1DM 患者睡眠質量差獨立相關。

另外，研究發現在 T1DM 血糖控制與睡眠參數密切相關；T1DM 的血糖變異性與睡眠潛伏期呈正相關；完全覺醒指數、微覺醒指數與 HbA1c 呈正相關；在血糖控制較好的 T1DM 患者（平均血糖低于 154 mg/dL），平均血糖值與睡眠質量呈負相關。

在成人 T1DM 患者進行高胰島素正糖鉗夾試驗，部分的睡眠剝奪（僅 1 次 1 晚 4 h 的睡眠）會降低外周胰島素敏感性達 21%。T1DM 患者血糖劇烈波動會影響患者的入睡、睡眠質量和睡眠結構。而睡眠異常會導致患者活動能力下降、攝食行為改變等，這就有可能造成 T1DM 患者血糖血脂代謝的進一步惡化。

因睡眠障礙可通過多種途徑引起血糖調節機制異常，可導致糖尿病發病風險增高及患者血糖控制不良，睡眠障礙還會導致糖尿病患者并發癥高發。通過積極干預睡眠，達到良好的睡眠質量從而使糖尿病發生風險下降，使糖尿病患者血糖等代謝指標得以良好控制，對糖尿病及其并發癥的防治將起到積極作用。

3

認知功能障礙

糖尿病除可引起大血管和微血管病變外，還顯著影響患者的認知功能。常見的認知障礙主要有輕度認知功能障礙 (MCI) 和癡呆 (AD) 兩類。

大量流行病學研究證實，２型糖尿病患者癡呆發生風險較非糖尿病患者顯著升高，且女性患者癡呆風險高于男性。一項在上海市社區居民中進行的調查顯 60 ~ 69 歲、70 ~ 79 歲和 80 歲以上２型糖尿病患者癡呆的患病率分別為 1.9%、5.0% 和 12.2%，其中女性和男性患病率分別為 6.4% 和 0.5%。

認知功能障礙影響糖尿病患者，包括自我血糖管理困難，頻繁的嚴重低血糖發作，骨折、心血管事件和死亡的發生風險增加等諸多方面。

糖尿病性認知功能障礙的發生機制十分復雜。長期慢性高血糖影響神經突觸形成，增強氧化應激反應，導致晚期糖基化終產物積聚，加速動脈粥樣硬化斑塊形成，引發神經和血管損傷；胰島素的使用增加了嚴重低血糖發生風險，而嚴重低血糖可損傷神經元，引起認知功能減退；２型糖尿病常伴隨慢性低度炎癥，也與癡呆的發生相關。而認知功能障礙也使血糖的管理更加困難。

當 2 型糖尿病患者存在以下任意情況時：年齡大于 65 歲、主訴認知功能減退、存在不明原因跌倒、反復低血糖發作、自我血糖管理困難，或具有抑郁、焦慮癥狀等，應進行認知功能障礙篩查。

研究發現，通過飲食控制、運動、增加腦力活動、提倡地中海飲食（如橄欖油、蔬菜、水果、魚、海鮮和豆類等）、維持良好的生物鐘節律等生活方式干預，有利于降低糖尿病患者癡呆發生風險。

對于伴有認知功能障礙者的糖尿病患者，降糖治療方案的制定應個體化。根據 ADA 糖尿病診療標準，對于同時患有多種慢性疾病、認知功能障礙的患者，應設定較寬松的血糖控制目標（HbA1c 低于 8.0% ~ 8.5%）。

目前降糖藥物中，GLP-1RA 在認知功能障礙的治療中具有很好的應用前景。研究發現，胰高糖素樣肽-1 可通過血腦屏障，并且胰高糖素樣肽-1 受體在包括海馬、前額葉、下丘腦、杏仁核在內的與認知相關的中樞神經系統區域有表達，具有神經保護作用。

在一項為期 26 周的隨機、雙盲、安慰劑對照，平均年齡約 66 歲丹麥人群中的研究中，與安慰劑組相比，利拉魯肽改善了 MCI 和 AD 患者的葡萄糖代謝和認知功能。另一項為期 5.4 年，參與者平均年齡大于 50 歲的隨機、雙盲安慰劑對照試驗，證實了度拉糖肽的長期治療可能會減少 T2DM 患者的認知障礙。

另外，二甲雙胍在認知功能障礙中能發揮神經保護作用。一項針對 50 歲及以上人群的臨床研究表明，與無藥物治療相比，二甲雙胍顯著降低了癡呆的風險。二甲雙胍累積治療第 1 階段（< 27.0 個月）、第 2 階段（27.0 ~ 58.1 個月）和第 3 階段（> 58.1 個月）發生癡呆的風險比分別為 0.975、0.554 和 0.286。

也有研究報道，在長期服用二甲雙胍的患者中癡呆發病率略有增加，考慮與服用二甲雙胍導致的維生素 B12 缺乏有關。

目前雖然部分使用二甲雙胍治療認知功能障礙的證據存在爭議且確切機制尚不完全清楚，但大部分臨床試驗表明，二甲雙胍對 T2DM 認知功能障礙的治療有相當大的潛力。目前研究中，磺脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制劑、SGLT-22 抑制劑對認知功能可能亦有保護作用，但臨床研究證據尚不充分，還需進一步的研究來證實。

除了文中所述，感染、肝病、情感障礙、失能等亦被列入糖尿病新興并發癥，在糖尿病管理過程中，應從整體角度提高糖尿病新興并發癥的認識及管理意識。

? 本文僅供醫療衛生等專業人士參考

策劃 | 戴冬君

投稿地址 | daidongjun@dxy.cn

參考文獻：

[1] 2 型糖尿病患者認知功能障礙防治的中國專家共識，中華內分泌代謝雜志，2022 年第 38 卷第 6 期.

[2] 糖尿病患者認知功能障礙專家共識，中華糖尿病雜志， 2021 年第 13 卷第 7 期.

[3] 2 型糖尿病對腫瘤發生風險的研究新進展，中華內分泌代謝雜志， 2015 年第 31 卷第 6 期.

[4] 睡眠障礙與糖尿病的發生與代謝異常控制，中華醫學雜志，2015 年第 95 卷第 44 期.

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