研究揭示人巨細(xì)胞病毒對外源性細(xì)胞凋亡與抗病毒天然免疫雙重抑制的分子機(jī)制

病毒感染會激發(fā)宿主細(xì)胞抗病毒天然免疫反應(yīng)，而病毒也會編碼一些拮抗天然免疫的蛋白或因子，從而實現(xiàn)免疫逃逸。此外，病毒感染會誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)源性和外源性凋亡。細(xì)胞凋亡是重要的抗病毒機(jī)制。目前許多病毒發(fā)現(xiàn)編碼具有內(nèi)源性或外源性凋亡抑制功能的蛋白；而有研究表明細(xì)胞凋亡會對天然免疫信號通路產(chǎn)生抑制作用。那么，病毒編碼的凋亡抑制蛋白是否會導(dǎo)致抗病毒天然免疫反應(yīng)的上調(diào)，從而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生“不利于”病毒的微環(huán)境？病毒該如何應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，在拮抗凋亡與逃逸免疫二者間達(dá)到平衡？

研究發(fā)現(xiàn)：HCMV編碼的UL36蛋白所具有的外源性細(xì)胞凋亡抑制功能，會增強(qiáng)天然免疫反應(yīng)；UL36可通過與宿主IRF3蛋白直接結(jié)合來拮抗天然免疫（該拮抗效果完全抵消了其抑制外源性凋亡所致的免疫增強(qiáng)效應(yīng)，使HCMV實現(xiàn)了更有效的復(fù)制）。因此，HCMV通過其UL36蛋白實現(xiàn)了在拮抗外源性細(xì)胞凋亡與逃逸免疫二者間的平衡。 ??

此外，該團(tuán)隊此前發(fā)現(xiàn)HCMV編碼的UL37x1具有對內(nèi)源性細(xì)胞凋亡和天然免疫的雙重抑制功能，且UL37x1靶向TBK1抑制天然免疫的效果完全抵消了其抑制內(nèi)源性細(xì)胞凋亡所導(dǎo)致的免疫增強(qiáng)。上述兩項成果以HCMV感染為模型，共同回答了病毒在內(nèi)源性細(xì)胞凋亡、外源性細(xì)胞凋亡及抗病毒天然免疫三者之間如何實現(xiàn)平衡的科學(xué)問題，為進(jìn)一步探討與完善病毒與宿主互作機(jī)制提供了新的方向與思路。 ??

研究工作得到國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會等的支持。 ??