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*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考 阿奇霉素耐藥怎么辦？先看看這個案例肺炎支原體肺炎患兒，阿奇霉素治療無效 患者男，7歲2月，30kg，因“發(fā)熱、咳嗽3天”于8月25日入院，入院后查體見咽紅，扁桃體II°，未見滲出。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，神清、精神反應(yīng)可，生命征平穩(wěn)，其余查體無異常。實驗室檢查：白細胞10.49×109/L，中性粒細胞計數(shù)7.44×109/L，血紅蛋白126g/L；HsCRP 10mg/L；血沉 89mm/h；心肌酶譜：乳酸脫氫酶 408 U/L；肺炎支原體IgM抗體（膠體金法）：弱反應(yīng)；其余血涂片、凝血功能、呼吸道病毒6項（血清）、電解質(zhì)、新冠病毒抗原、流感病毒抗原、EB病毒抗體等未見異常；胸部平片：支氣管炎并右下肺感染；胸部CT：支氣管肺炎征象。入院診斷：肺炎支原體肺炎（MMP）。 入院后予以阿奇霉素（10mg/kg ivgtt qd）、氨溴索、維生素、布地奈德等治療。連續(xù)治療3日，患者仍反復(fù)高熱伴串發(fā)性咳嗽，先后更換抗感染方案為阿莫西林/克拉維酸鉀（30mg/kg ivgtt q8h）×2日、美羅培南（10mg/kg ivgtt q8h）×3日仍反復(fù)高熱、干咳。8月31日，肺部CT提示雙肺上葉、右肺中葉及下葉病變較前增多。 9月1日行電子支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)，術(shù)中見鼻腔內(nèi)充血水腫明顯，見大量白色黏性分泌物附著；氣管軟骨黏膜充血，見白色絮狀分泌物附著；左肺各段支氣管管腔見少許白色絮狀分泌物；右肺各段支氣管管腔見少量白色絮狀分泌物，予灌洗治療見中葉及下葉少許瘀栓沖出。9月2日，呼吸道病毒六項（肺泡灌洗液）：肺炎支原IgM抗體268.31 AU/ml；肺泡灌洗液靶向測序：檢出肺炎支原體序列數(shù)39749條，其中5435條存在23S rRNA：A2063G 堿基突變，未檢出細菌、真菌，改為阿奇霉素（劑量同前）繼續(xù)治療，未再出現(xiàn)發(fā)熱。
圖1，患兒藥物/手術(shù)治療過程和體溫變化 難治性MMP治療經(jīng)驗討論 MPP：指肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae, MP）感染引起的肺部炎癥，可以累及支氣管、細支氣管、肺泡和肺間質(zhì)。 難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia, RMPP）：指 MPP 患兒使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療 7d 及以上，仍持續(xù)發(fā)熱、臨床征象及肺部影像學所見加重、出現(xiàn)肺外并發(fā)癥者。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性肺炎支原體肺炎（macrolide -unresponsive MPP，MUMPP）：指 MPP 患兒經(jīng)過大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療 72 h，仍持續(xù)發(fā)熱，臨床征象及肺部影像學無改善或呈進一步加重的 MPP。 2.1 RMPP發(fā)生機制 目前尚未完全明確，可能的原因有3個，其中機體對MP感染過強的免疫炎癥反應(yīng)以及MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥可能在其中起重要作用：（1）機體免疫功能的異常：MP感染會導(dǎo)致機體免疫功能紊亂，而細胞免疫和體液免疫功能異常則可導(dǎo)致肺部與全身過強的炎癥反應(yīng)。（2）大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體（macrolide–resistant MP，MRMP）的出現(xiàn)；（3）混合感染：MP合并其他病原體感染[2]。 2.2 MRMP耐藥機制 (1) 靶位改變：基因突變或甲基化；（2）主動外排；（3）藥物滅活[3]。 目前對于MRMP耐藥的研究主要為結(jié)合位點的基因點突變，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用位點核糖體50s亞基 23S rRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū)基因的點突變，尤其是 2063位和 2604位的點突變，可能是引起 MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的主要機制，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用靶位見圖2。2018年1月-12月收集的呼吸道1 994例標本中檢出的肺炎支原體840株中96.0%（806/840例）的MP陽性標本存在大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因突變，突變位點為A2063G或A2064G[4]。 當A2063G陽性、A2064G陽性表現(xiàn)為對14-環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素耐藥，C2617G陽性表現(xiàn)為對14-和15-環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、阿奇霉素耐藥，A2067G陽性表現(xiàn)為對交沙霉素等耐藥[5]。
圖2，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用靶位[3] 注：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用位點核糖體50 S亞基23 SrRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū)，其中2063、2064、2617、2067位點為目前臨床報道過的突變位點，以2063、2064位點突變?yōu)橹?；ERY:紅霉素；AZM:阿奇霉素；TEL:泰利霉素；JOS:交沙霉素；Q-D:奎奴普丁/達福普丁。 3.1抗菌藥物 由于MP沒有細胞壁，故不使用作用于細胞壁的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等，同時因大環(huán)內(nèi)酯類的安全性和對MP的有效性較高，以及對四環(huán)素類和氟喹諾酮類的不良反應(yīng)擔憂，目前各種指南、專家共識及其他文獻等均推薦大環(huán)內(nèi)酯類為治療MP的一線用藥，四環(huán)素類和氟喹諾酮類則作為大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療失敗后的二線替代藥物。 ·大環(huán)內(nèi)酯類 14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類∶紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、泰利霉素等; 15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類∶阿奇霉素; 16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類∶螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等。 有實驗研究報道，16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對MP的抑制90%細菌生長的最低藥物濃度（MIC90）較低，分別為乙酰麥迪霉素（1 mg/L）＜交沙霉素（4 mg/L）＜麥迪霉素（8 mg/L）＜阿奇霉素（16 mg/L）＜紅霉素（>128 mg/L）[7]。其中交沙霉素相對于14元大環(huán)內(nèi)酯有很多特點：胃腸刺激小，體內(nèi)分布快而廣，在膽汁中及肺中的濃度高，在吞噬細胞中的濃度是血清濃度的20倍；沒有藥物相互作用；無誘導(dǎo)耐藥和泵出耐藥，其作用位點為2067[3、8、9]。 所以面對MRMP，可根據(jù)耐藥機制選擇不同藥物：當A2063G、A2064G突變，避免選擇紅霉素，可選擇阿奇霉素；當 C2617G突變，避免選擇紅霉素、阿奇霉素，可選擇交沙霉素、麥迪霉素。
·四環(huán)素類和喹諾酮類 四環(huán)素類主要為多西環(huán)素和米諾環(huán)素，是治療 MPP 的替代藥物，對耐藥 MPP 具有確切療效，用于可疑或確定的 MP 耐藥的 MUMPP、RMMP、重癥肺炎支原體肺炎（severe MPP，SMPP）治療。由于可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，國內(nèi)指南[1]和藥品說明書指出僅適用于 8 歲以上兒童。 但多西環(huán)素不太容易與鈣結(jié)合，如果短療程使用，多西環(huán)素引起牙齒染色的風險很低。美國兒科學會允許對所有年齡兒童使用療程≤21日的多西環(huán)素[10]。一項觀察性研究納入53例兒童，均在8歲前接受過約2個療程多西環(huán)素以治療洛基山斑疹熱，發(fā)現(xiàn)其恒牙均未出現(xiàn)牙齒染色[11]。因此，面對＜8歲兒童感染未知耐藥機制的肺炎支原體時，或無法獲取交沙霉素等其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物時，可在醫(yī)院相關(guān)流程進行審核通過備案，以及對患兒家屬風險和獲益進行充分告知并填寫知情同意書后選擇多西環(huán)素片。 喹諾酮類藥物，原則上避免用于18歲以下兒童。只在充分評估利弊，并取得家長知情同意下使用。
3.2糖皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白（IVIG） 推薦早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，對預(yù)后有明顯改善，有助于減少后期需要支氣管鏡下灌洗治療次數(shù)。使用的最佳時機尚不確定，一般認為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物7 d仍有發(fā)熱或病情進展時開始應(yīng)用[12]。推薦常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療，即口服潑尼松或靜脈使用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，療程3～7 d，或至體溫恢復(fù)正常，然后逐漸減量；或使用激素沖擊治療，甲潑尼龍10～30 mg/(kg·d)，連用3 d[13]。 IVIG不常規(guī)推薦應(yīng)用于MPP的治療，但當合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病時可考慮應(yīng)用，一般采用1 g/(kg·d)，1～2 d[14]。 3.3支氣管鏡的應(yīng)用 纖維支氣管鏡或電子支氣管鏡下支氣管灌洗治療目前已成為治療MPP的重要方法。雖然目前使用糖皮質(zhì)激素和IVIG可有效控制RMPP患兒的發(fā)熱及過度炎癥反應(yīng)，但無法清除患兒支氣管內(nèi)大量痰栓、壞死黏膜阻塞及塑型性痰栓阻塞。而支氣管鏡不僅可清除痰栓及壞死黏膜阻塞，還可收集肺泡灌洗液進行病原分析，甚至局部介入治療，解決RMPP并發(fā)的氣道狹窄問題[12]。 當臨床高度懷疑MPP患兒支氣管內(nèi)黏液栓堵塞時，早期(入院3 d內(nèi))行纖維支氣管鏡介入治療可明顯縮短熱程及住院時間，并促進白細胞、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標恢復(fù)。但支氣管鏡檢查是一項有創(chuàng)技術(shù)，操作本身及麻醉均有一定風險，應(yīng)根據(jù)病情和患兒的具體情況決定手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時機[12]。 小結(jié) 綜上，兒童RMPP及MRMP的應(yīng)對策略宜采取個體化治療。以阿奇霉素為首選的大環(huán)內(nèi)酯類藥物仍是抗MP的一線藥物。MP的耐藥機制較為復(fù)雜，盡早明確耐藥機制，對選擇具體的哪一類大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物具有重要指導(dǎo)意義。四環(huán)素類、喹諾酮類等二線藥物應(yīng)謹慎選擇。 糖皮質(zhì)激素是治療SMPP和RMPP的重要手段，當小劑量糖皮質(zhì)激素療效欠佳時可考慮大劑量糖皮質(zhì)激素或IVIG治療。 纖維支氣管鏡介入對支氣管痰栓多、肺部病灶范圍大、單純藥物治療效果不佳等患兒有重要治療作用，可在綜合考慮利益風險比的情況下應(yīng)用。 推薦閱讀：《孩子肺炎支原體抗體IgM弱陽性就一定要用阿奇霉素嗎？》 掃描下方二維碼??，進入醫(yī)生站網(wǎng)頁版，無需下載APP可學習這篇文章~ [1] 國家衛(wèi)生健康委辦公廳.兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）.2023-2-15. [2] 陳志敏,趙順英,王穎碩,等.肺炎支原體感染的若干問題[J]. 中華兒科雜志,2016,54(2)：84-87. [3] 辛德莉, 史大偉.耐藥肺炎支原體感染的抗生素治療進展[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2013, 28(22):1695-1697. [4] 趙漢青,閆超,馮燕玲,等.RNA與DNA檢測方法在肺炎支原體感染診斷中的應(yīng)用比較[J].中華實用兒科臨床雜志,2021,36(10):736-739. [5] Cardinale F, Chironna M, Dumke R, et al. Macrolide‐resistant Mycoplasma pneumoniae in paediatric pneumonia[J]. EurRespir J, 2011, 37(6): 1522‐1524. [6] 劉瀚旻, 陸權(quán), 洪建國, 等.兒童肺炎支原體感染治療的系統(tǒng)評價 [J] . 中華兒科雜志,2016,54 (2): 111-118. [7] Wang N , Zhou Y , Zhang H ,et al. In vitro activities of acetylmidecamycin and other antimicrobials against human macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae isolates[J]. J Antimicrob Chemother, 2020,75(6):1513-1517. [8] 林江濤,張永明,周新,等.大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2017,56(07):546-557. [9] 趙哲輝. 以生物活性為指導(dǎo)的十六元大環(huán)內(nèi)酯交沙霉素結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系研究[D]. 北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院, 2014. [10] American Academy of Pediatrics. Tetracyclines. In: Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed, Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS (Eds), American Academy of Pediatrics, Itasca, IL 2018. p.905. [11] Todd S R, Dahlgren F S, Traeger M S, et al. No visible dental staining in children treated with doxycycline for suspected Rocky Mountain spotted fever[J]. The Journal of pediatrics, 2015, 166(5): 1246-1251. [12] 陳志敏,求偉玲.兒童肺炎支原體肺炎治療進展[J]. 中華實用兒科臨床雜志,2021,36(16)：1214-1217. [13] 朱珍麗，凌瑤瑤，徐勇勝．不同劑量糖皮質(zhì)激素治療小兒難治性肺炎支原體肺炎的研究進展[J]．國際兒科學雜志， 2020，47(11)：792-795. [14] 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組，《中華實用兒科臨床雜志》編輯委員會．兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)[J]．中華實用兒科臨床雜志， 2015，30(17)：1304-1308. |
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