趙高，李斯他們毀掉了秦始皇賜給扶蘇的'璽書'，另偽造了一道給丞相李斯的臨終遺囑，冊立胡亥為太子。又重新寫了一封假遺書給長子扶蘇和蒙恬，書上這樣寫道：'我巡視天下，向名山諸神禱告祭祀，希望能延長我的壽命。如今扶蘇和將軍蒙恬率領數十萬大軍屯駐邊境，已經十多年了，不能開疆拓土，前進一步，多所耗費，毫無功勞。反而屢次上書，肆無忌憚地誹謗我的行動，還因為不能回京為太子，日夜埋怨。撫蘇作為兒子是不孝的，現在特賜劍以自裁。將軍蒙恬與扶蘇在外，對于他的行為，不進行規勸，肯定是參與同謀，作為臣子是不忠，特賜死，兵權移交神將王離。'
他們在詔書上加蓋玉璽之后，派胡亥的貼身親信，疾速送往上郡。使者一到上郡，便立即向扶蘇、蒙恬宣讀了'圣旨'，扶蘇聽完'圣旨'真如晴天霹靂，禁不住失聲痛哭，他悲愴地轉入內室，就要自殺。蒙恬是個頭腦清醒的人，他急忙上前勸止扶蘇說：'皇帝在外邊巡視，并沒有冊立太子，使我率三十萬大軍成守邊境，派公子做我的監軍，這本身就意味著把天下重任交付給你啊！今天憑著使者的一封信就自殺，又怎么能知道這詔書不是假的呢？請公子再請示一下，究竟是真是假，那時，死也不遲啊！'這時使者在旁邊一再催逼。扶蘇是仁孝忠厚的人，他對蒙恬說：'父親命令兒子去死，還有什么可再請示的呢！'于是便拔劍自殺了。
而蒙恬卻堅決不肯這樣不明不白地死去，他想拖延一段時間，以了解事情的真相。使臣就把他抓起來囚在陽周獄中，然后回報胡亥、李斯、趙高，三人大喜。他們匆匆離開沙丘，經井陘，抵九原。當時正值盛夏酷暑，沒幾天，秦始皇的尸體便腐爛發臭了。趙高怕引起眾人的懷疑，就想出一個辦法，詔令索取鮑魚，百官車上，各載一石，以魚腥來掩飾尸體的臭氣。這樣，一路催進，星夜前進，趕回咸陽，立即宣布胡亥為太子，并為秦始皇舉行了盛大的葬禮。葬禮結束后，胡亥正式即位，登上了皇帝寶座，稱為秦二世。趙高升任為郎中令，常居于宮中參與決策。現在，他完全可以擺布這個傀儡皇帝，一步一步地實現自己的野心了。
從歷史上看，一場陰謀政變得逞之后，接踵而來的，就是政變的策劃者，總是要實行兩手統治：一面大開殺戒，剪除異己；一面封官賜爵，安插親信。實行這兩手的目的都是一個，就是鞏固自己剛剛篡奪的政權，企圖達到長治久安。
趙高翦除的第一個目標就是蒙恬、蒙毅兄弟。他與蒙毅宿怨很深，而蒙恬又手握重兵在外，這就使趙高深為憂慮，如芒在背，必欲除之而后快。于是，他'日夜毀惡蒙氏，求其罪過，舉劾之。'（史記．蒙恬列傳》）他向二世進讒說：'我聽說先帝早就想擇賢嗣立陛下為太子，只因蒙恬擅權，屢次諫阻。蒙毅又整天說陛下的壞話。所以先帝遺命，仍立扶蘇。現在扶蘇已死，陛下登基，蒙氏兄弟一定要為扶蘇報仇，恐怕陛下寢席難安啊！以愚臣之見，不如殺掉蒙氏兄弟，以絕后患。'二世聽了趙高的話，便擬定詔書，將蒙毅囚了起來，準備處死。二世的叔父子嬰得知此事后，立即進諫說：'從前趙王殺死名將李牧，誤用顏聚；燕王輕信荊軻，違背秦約；齊王屠戮先世功臣，偏信后勝，最后都落得身死國滅的下場。如今蒙氏兄弟，為我秦朝大臣謀士，有功于國家，陛下反要把他們誅死，臣以為這是萬萬不可以的。臣聽說輕慮多疑是不可以治國的，自作聰明是難以成為明君的。如今誅戮忠臣，寵信小人，一定會招致群臣的離心離德，還請陛下審慎為是。'二世根本聽不進他的話，最后還是以'先主欲立太子而卿難之'(《史記·蒙恬列傳》》的罪名，殺死了蒙毅。接著，二世又派使者至陽周，賜書蒙恬道：'你負罪太多，你弟弟蒙毅又有大罪，所以賜死于你。'蒙恬進行了一番表白自辯，最后吞藥自殺了。消息傳開后，天下輿論都為之呼冤，而趙高卻為除去了這兩個心中隱患暗自欣慰。
沙丘政變盡管干得很詭秘，但天下事若要人不知，除非己莫為；當時雖被隱瞞過去，事后也總不免要漸漸漏出破綻。日子久了，諸公子漸有所聞，他們暗地里互相猜疑，或者交頭結耳私下議論。慢慢地趙高與二世也聽到一些風聲，未免暗自憂慮。一天，二世把趙高召來，心事重重地對他說：'如今我雖然繼承了皇位，看來大臣們并不順服，一些地方官也都各自為政，而諸公子也必然要與我爭位，如何是好？'這話正中趙高心懷，這件事也正是他的隱憂。但他卻故意躊躇了一下，然后慢吞吞地說道：'這件事臣本來早就想說，但一直沒敢直說。您想，先帝的那些大臣，都是天下有名的顯赫貴族，功勞累世相傳。而我趙高素來微賤，幸蒙陛下賞識提拔，居于上位，管理內政。所以大臣們心里快快不樂。他們只不過表面上順從，心里其實是很不服氣的。再說，沙丘之謀，諸公子及大臣們都在懷疑，而諸公子又都是陛下的兄長，現在讓他們跪拜稱臣，當然是不會甘心的。如不及早采取措施，這樣下去，恐怕會發生變亂。'二世聽了，深表同意，便向趙高請教對策。趙高說：'如今不是講究文治而是決于武力之時，急須大振威力。要立威，就必須制定嚴酷、苛刻的刑法，使那些有罪的人彼此連坐，直至株連九族。清除那些心懷不滿的大臣，疏遠那些兄弟骨肉。而后，再采取'賤者貴之，貧者富之，遠者近之'的辦法，換上一批親信，這樣，既可除去先帝的那些舊臣，又可安置陛下所親信的人。誰不感恩戴德，忠于陛下呢！這樣，陛下就可以高枕無憂、肆意享樂了。'
二世認為是好主意，便讓趙高重新訂立法律，凡群臣、諸公子有罪的，全部交由趙高處置。于是，趙高大開殺戒，又把屠刀揮向諸公子。
沒過幾天，就構成一場大獄，將公子12、公主10人，并舊臣近侍若干，一起拘捕。在趙高的嚴刑拷打之下，全部問成逆謀重罪。
結果，'公子12人戮死咸陽市',10公主則在杜郵被解裂肢體，所有財物抄沒入官，'相連坐者不可勝數。'
公子將間等兄弟3人，秉勝忠厚，行為謹慎，對二世、趙高素無異議，也被囚于內宮，'議其罪獨后'。這3兄弟自認無罪，只待不久即可獲釋。誰知二世遣使下令：'公子不臣，罪當死！'將間叫屈道：'我平時出入宮廷，未嘗失禮；隨班廊廟，未嘗失節；奉命應時，未嘗失辭，怎么叫作不臣！'三呼'天乎！吾無罪！'結果，兄弟3人'皆流涕拔劍自殺'。
還有一個公子高，雖未曾被拘系，自知不能幸免。本想逃走，但又怕因此株連全家，禍至滅族。于是，想出了一個舍身保家好方法，上書二世，情愿殉葬父皇。二世非常高興，馬上同意了他的要求。但他又懷疑其中有詐，便把原書取示趙高。趙高看完后，笑著說：'人臣當憂死而不暇，何變之得謀！'(《史記·李斯列傳》）于是，批準了他的請求，'賜錢十萬以葬。總計始皇子女一共三、四十人，都被殺完；所有功臣，大概除李斯之外，也幾乎被清洗干凈。形成'法令誅罰日益深刻，群臣人人自危，數叛者眾'的形勢。
與此同時，趙高又把自己的親信安插到要害位置，如弟弟趙成被任為郎中令，掌握京師和皇帝的衛隊，女婿閻樂為咸陽令。其他如御史、謁者、侍中等官，也都換成了趙高的人。朝中上下，到處都有趙高的爪牙和耳目，為日后的篡位作好了準備。
對于二世，趙高極力慫恿他肆意玩樂，從不加諫阻。譬如有一次二世對他說：'人生在世，就象乘著六匹駿馬駕著車子越過塹隙那么快，現在我既然已經君臨天下，那就應該'悉耳目之的所好，窮心志之所樂'，這樣'終吾年壽'(《史記·李斯列傳》)，你看可以嗎？'趙高應合他說：'這正是賢明的君主所喜歡做的，愚蠢的君主所加以反對的。'這樣，既博得了二世對他的好感，又使二世荒于政事，一切由他趙高去處理。在趙高的引導、教唆之下，二世不但繼承了秦始皇的一切暴政，反而變本加厲，更加暴虐無道。如大修阿房宮，'賦斂愈重，戍徭不已，耗盡天下財力物力。
趙高自知殺人太多，積怨遍于朝野上下，怕群臣揭發參劾他。為了堵塞眾議，隔斷二世與外朝的接觸，以便于架空二世，把他緊緊地操縱在自己手里，他又欺騙二世說：'天子所以稱貴，就在于深居九重，高高在上，只讓群臣聽到他的聲音，不讓他們見到面孔。從前先皇在位的時間長，群臣無不敬畏，所以即使每天與群臣見面，他們也不敢胡作非為，妄進邪說。現在陛下還很年輕，又剛剛即位，對各種事情未必樣樣精通。這樣，如果在朝廷中當場處理政務，萬一言語有誤，處置失當，就在群臣面前暴露了您的弱點，這豈不有損于陛下的圣明嗎？天子稱'朕','朕'就是有聲無形，使人可望不可近。所以，希望陛下從今日起，不必再臨朝和臣下見面，只管深居宮禁，有什么事情由我和侍中習法的人來批答處理一下就行了。這樣大臣們就不敢用疑難的事情來試陛下，天下也就會稱頌陛下為圣主了。'心無主見，耽于淫樂的秦二世本來厭于機務纏身，這正是他求之不得的。從此，他很少臨朝聽政，整天和宦官宮妾在一起尋歡作樂，所有內外政事均由趙高處理。二世成為一個徹頭徹尾的傀儡皇帝了。
趙高的陰謀一步一步地實現了，他篡權奪位的條件也逐漸成熟了，現在，剩下的最后一個、也是最大的障礙，就是沙丘政變的同盟者李斯。
自從沙丘政變之后，李斯一直是趙高心中的一塊病。因為他知道趙高的一切陰謀，而且他本來就是反對政變的。他又是一個很有政治經驗、位居丞相的人，隨時都有可能除掉趙高。所以，必須先發制人，置李斯于死地。于是，他想出了一條借刀殺人的陰謀詭計。
一天，他詭詐地對李斯說：'關東群盜蜂起，可皇上根本不把這事放在心上，反而急于征調役夫修筑阿房宮，采辦聚斂那些狗呀馬呀之類無用的東西。我很想勸諫他，可是自己人微言輕，恐怕起不了什么作用。這些其實是您當丞相分內的事，您為什么不去勸諫一下呢？'李斯不知是計，非常贊同趙高的意見，說：'本來我早就想進諫。可是現在皇上不上朝，居于深宮之中，很難找到進言的機會。'趙高見李斯上了圈套，就說：'如果您真想進諫的話，我給您留意著，等皇上一有空閑，我就來通知您。'兩人約好后，于是趙高偏在二世擁姬挽妾、燕樂正濃時派人通知李斯說：'皇上正有空閑，可以去奏事了。'李斯趕緊去求見，結果引起了二世的反感。一連幾次都是這樣，惹得二世大怒，說：'我平常有很多空閑的日子，丞相卻不來奏事。偏偏當我玩得高興的時候，丞相就來奏事。莫非丞相以為我年輕好欺嗎！'趙高乘機向二世進讒說：'丞相要是這么想的，那就危險了。丞相參與了沙丘之謀，現在陛下已做了皇帝，李斯的地位并沒有提高，他的意思是想裂土封王啊！另外，還有一件事，今天陛下不問，我沒敢直說：丞相的長子李由為三川郡守，造反的陳勝等都是丞相鄰縣的人，這正是楚地強盜橫行的緣由。陳勝的軍隊經過三川時，李由不肯出擊。我聽說他們之間還有文書往來，因為現在還沒有拿到實證，所以一直沒敢奏聞。況且丞相在外邊的權力，比陛下還要大啊！'二世認為趙高說得有道理，想治李斯的罪，但沒有證據，不好貿然行事，于是就派人去調查李由通賊的事。
后來，李斯得知了這件事，這才如夢初醒，知道上了趙高的當。他想面見二世，澄清趙高對他的誣陷，但二世在甘泉宮中嬉，拒不見他。于是就改用上書揭發趙高是一個如同宋國的司城子罕、齊國的田常那樣的弒君篡位，懷有'邪佚之志、危反之行'的陰謀家、野心家，并警告二世：'陛下不圖，臣恐其為變'。(《史記·李斯列傳》）二世完全不信李斯的上書，駁斥他說：'趙高雖然是個宦官，但他并不因為自己處境安逸而肆意妄為，也不因為處境危險而變心，他品行廉潔，善于自我約束，才取得了今天這樣的位置。他是靠忠誠被提拔起來的，靠信義保住自己的職位的。所以，我認為他是一個賢能的人，而您為什么要懷疑他呢？而且先帝死后我還很年輕，缺少見識，又不懂得治理百姓，而您年紀又老了，如果沒有趙高，恐怕我就會失掉天下的。我不把國家大事交給趙高，誰又能當此重任呢？況且趙高為人精明強干，對下能體察人情，對上能合我的心意，請您不必多疑。'
李斯提醒二世說：'趙高并非如陛下所說。他本是一個'賤人','無識于理，貪欲無厭，求利不止，列勢次主，求欲無窮'，這是一個危險人物。'(《史記．李斯列傳》）秦二世已完全信任趙高，他怕李斯殺掉趙高，就把這事私下告訴了他。趙高乘機對二世說：'丞相所顧忌的就是我，我一死，丞相就會干出田常篡齊那樣的事來。'趙高這一番惡毒的挑唆，使二世從根本上動搖了對李斯的信任，于是，他就把李斯交給趙高治罪。
趙高先把李斯拘捕起來，投入獄中。隨即又把李斯的宗族、門客及凡與李斯有交往的人統統收捕歸案。然后，趙高便用重刑逼供，要他招認與兒子李由謀反之情。李斯被鞭打1千余下，疼痛難忍，便招了假供。此時的李斯，還幻想著以雄辯之才，向二世上書自陳，企圖以自己為秦所建立的功勞和實無反叛之心來打動二世，赦免自己。于是，他在獄中寫了一封自辯書，托獄吏上達二世。然而，獄吏卻把它送給了趙高。趙高一看，大發雷霆，把上訴書扯個粉碎，說：'囚犯怎么能上書呢！'
李斯的上書，反倒提醒了趙高：倘若二世真的派人來審問李斯，他肯定會翻供的。于是，趙高又想出了一條詭計：他讓自己的門客10多人、假扮成御史、謁者、侍中的樣子，輪番去審訊李斯。李斯不知其中有詐，就以實情相告，結果每次都遭到殘酷的拷打。后來，秦二世派人來核實李斯的供詞，李斯以為又如前幾次一樣，始終沒敢改口，承認了謀反的罪名。趙高把這份供詞上奏給二世，二世看后非常高興地說：'如果沒有趙高，我幾乎被李斯所賣！'
這時，二世派去調查李由通賊的使臣，也到了三川。這才知道李由已經被起兵反秦的項梁殺死。當使臣返回咸陽時，恰好李斯下獄，趙高把真實情況隱去，編造了一套假材料，蒙騙二世。這樣一來，李斯便被定成死罪。二世2年（前208年）7月，處決李斯，把他腰斬于咸陽，并夷滅三族。臨刑前，李斯凄楚地對他的二兒子說：'我們再也不能牽著黃狗出上蔡東門外去追逐狡兔了！'父子兩人抱頭痛哭。但這一切已悔之晚矣！
