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免疫治療是一種新興的抗腫瘤手段，也是當今熱議的癌癥治療方式，被譽為癌癥治療的“第三次革命”。 腫瘤免疫治療通過激活免疫系統來治療癌癥。該方法與傳統的放療、化療和外科治療不同點在于，不以腫瘤細胞為直接攻擊對象，而是以改變免疫細胞本身或免疫細胞存在的環境為目標，促進免疫細胞功能，增加免疫細胞數量，引導免疫細胞殺傷腫瘤等。  目前，免疫治療已經發展出了多種形式：免疫檢查點抑制劑（PD-1/L1)、細胞免疫細胞治療（CAR-T）、癌癥疫苗、過繼細胞療法、溶瘤病毒、細胞因子和免疫佐劑等。無論是在國內外，這些免疫療法都已經被獲批治療多個惡性腫瘤。目前我們所說的免疫治療通常指單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑治療（PD-1/L1)。 01  免疫治療如何殺滅腫瘤？  腫瘤細胞源于正常細胞癌的“叛變”。免疫細胞就像“巡邏兵”，遇到“叛軍”癌細胞就會前去消滅。 “巡邏兵”自帶“秘鑰識別工具”，即程序性死亡受體-1(PD-1)。如遇到持有“通關秘鑰”即程序性死亡配體-1(PD-L1)的“良民”，則顯示“匹配成功”，即可放行。 一般情況下，腫瘤細胞作為“叛軍”是不持有“通關秘鑰”的，如果被“巡邏兵”碰到，會被毫不留情消滅。 但是總有一些“叛軍”，狡猾至極，自己做了足以以假亂真的山寨“通關秘鑰”。這時候再遇到“巡邏兵”，出示“山寨通關秘鑰”，瞞天過海，逃出生天，實現腫瘤細胞的免疫逃逸。  而免疫治療就是針對腫瘤細胞的免疫逃逸機制的一種特殊療法。例如：  PD-L1抑制劑 （阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等） PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等）原理：如果把“叛軍”的“通關秘鑰”銷毀，那么“巡邏兵”也就重新具備識別“叛軍”的能力，從而消滅癌細胞。這就是PD-L1抑制劑免疫治療的原理。 PD-1抑制劑 （卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗） PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗）原理：如果把“巡邏兵”的“秘鑰識別工具”收回，那么再遇到“叛軍”的時候，即使“叛軍”手持“通關秘鑰”，仍然會被無情刺殺，這就是PD-1抑制劑免疫治療的原理。 CAR-T免疫細胞治療  CAR-T免疫細胞治療屬于過繼細胞療法：CAR-T也就是ChimericAntigen Receptor T-Cell Therapy(嵌合抗原受體T細胞療法)。CAR-T就是把患者自身免疫系統的T細胞提取出來，經過體外培養和改造，再裝備上特殊信號分子，使其具有識別和攻擊特定癌細胞的功能。隨后注射回病人體內，消滅癌細胞。也就是把“巡邏兵”調到村外，不斷的訓練和復制，給“巡邏兵”配備特殊眼鏡和特制武器，使“巡邏兵”具備分辨和擊殺“叛軍”的能力，再把“巡邏兵”部隊派遣回村，大殺四方。 TIL細胞治療 TIL細胞治療：TIL細胞，也叫腫瘤浸潤淋巴細胞，是處于腫瘤組織中的免疫淋巴細胞，具備腫瘤特異性抗原識別的能力（腫瘤識別率超60%），能深入腫瘤組織內部并殺傷腫瘤細胞。換言之，它是擊殺腫瘤細胞的“前鋒”，一直“浸潤”在最前線，與癌細胞多次交鋒，所以見多識廣、作戰經驗最為豐富！但前鋒TIL再厲害，與繁殖能力超強的腫瘤細胞相比，也是寡不敵眾。加上戰斗時久疲憊不堪，以及來自腫瘤微環境的抑制力，能戰斗的TIL細胞日漸減少。 所以，科學家們便想到“批量制造”TIL細胞來擊殺腫瘤細胞。具體來說，就是采集患者腫瘤中的腫瘤浸潤淋巴細胞，在體外進行擴增后再回輸給患者，讓這些有活力、能力強的超級免疫細胞來對抗、殺傷腫瘤細胞。這個過程就是腫瘤浸潤淋巴細胞療法。 溶瘤病毒（OV）免疫療法 溶瘤病毒（OV）免疫療法好比“以毒攻毒”，使用天然或經過基因修飾的病毒特異性感染和裂解腫瘤細胞，而不損傷正常細胞。除了直接溶瘤作用外，溶瘤病毒還可誘導免疫原性細胞死亡，促進抗腫瘤免疫等優勢，而且其毒性反應很少與其他腫瘤治療藥物重疊，故而具有可耐受的安全性。 還有比如其他腫瘤免疫療法，如腫瘤疫苗等等都歸屬于免疫治療的范疇。 總的來說，腫瘤免疫治療針對的是患者自身的免疫細胞，通過增強患者自身的抗腫瘤免疫能力來治療腫瘤。療效相對來說更加持久，個性化程度高，在腫瘤復發轉移的預防方面，優勢明顯。 除了療效好以外，免疫治療的不良反應總體發生率及嚴重程度，總體要低于化療。免疫不良反應發生的器官最常見的有：皮膚、結腸、內分泌器官、肝臟和肺。具體反應則是：皮膚出現皮疹、瘙癢癥、反應性毛細血管增生癥；胃腸系統出現胃炎、結腸炎、回腸炎；而內分泌系統出現不良反應多為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、糖尿病等。 另外，免疫不良反應發生的器官較為罕見的則是：神經系統和心血管系統。對于免疫治療的副作用在于早期發現，早期處理，總體可防、可控。 02 那些患者更適用免疫治療？ 截止目前，國內上市的Pd-1/PD-L 1藥物多達16種，涉及70余種適用癥。幾乎覆蓋到所有常見腫瘤，包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、消化道腫瘤、肝癌、三陰性乳腺癌、頭頸部腫瘤、泌尿系統腫瘤、皮膚癌、淋巴瘤等。并且使用范圍包括后線、二線、一線，甚至是術后輔助甚至是新輔助。但是并不是所有的腫瘤患者都適合腫瘤的免疫治療。 適合免疫治療的患者前提是經過醫生的嚴格評估：包括患者的一般身體狀態，各臟器功能評估如：肺功能、心臟功能、肝腎功能，有沒有合并一些嚴重的基礎疾病等等。 03 免疫治療有沒有哪些注意事項？ 免疫治療不同于化療和免疫治療。比如在治療的過程中可能會出現“假進展”、“超進展”等情況。患者免疫治療后，最初觀察到腫瘤變大或新病灶出現，達到RECIST評估的進展（PD），但堅持治療后發現腫瘤變小甚至消失，這種現象稱為假性進展。 為什么會出現假性進展？假性進展發生的機制不清楚，可能是免疫檢查點抑制劑激活了免疫細胞，使得免疫細胞大量富集在原發病灶和微小轉移灶表面或內部，伴或不伴有炎癥細胞浸潤和水腫。這種假性進展與治療無效腫瘤本身發生進展在影像學上很難區別。一旦出現假性進展，因為和腫瘤復發不易鑒別，會使治療進程受到很大干擾，如果決策錯誤，甚至會縮短患者的生存期。 一般來說假進展的患者一般狀況不會出現惡化。只要患者未出現快速進展、有臨床獲益、耐受性好、簽訂知情同意書后可繼續使用 ICI 治療，部分患者仍可臨床獲益，甚至達到病情緩解。 另外一個就是超進展：患者接受靶向PD-1/PD-L1免疫治療后短短2個月內腫瘤生長速率增加至少2倍，這種現象稱為疾病超進展。超進展的免疫學機制十分復雜，主要原因可能是治療藥物破壞腫瘤免疫編輯階段和逃逸階段的穩定性，促進免疫逃逸而導致腫瘤生長加速。對于年齡較大、特定基因畸變（MDM2/4擴增、EGFR突變等）和腫瘤免疫微環境改變（TAMs等）的患者，需謹慎選擇免疫治療。一旦高度懷疑HPD，應立即暫停治療并盡早重新評估，改用化療等其他有效治療方法。 04 如何才能接受免疫治療？ 目前免疫檢查點抑制劑治療，已經在國內遍地開花，在各大醫院幾乎都可以使用。但是，CAR-T、溶瘤病毒、TIL細胞療法等這些新進的治療腫瘤手段目前并沒有上市，如果想提前幾年使用到這些新進的方法，就可以通過申請參加臨床試驗來實現。 很多患者或者家屬有一個誤區，認為參加藥物臨床試驗就是當了“小白鼠”這是大錯特錯的！參加臨床研究不是當小白鼠，而是對科學做出貢獻，會得到“熊貓”般的保護與照料。 除了提前能接受到新進的治療藥物和手段外，參加臨床研究還有其他有好處。因為參加臨床試驗，所有的藥物均是免費，能減輕患者的家庭經濟負擔；就診便利，獲得更過關注，臨床試驗的治療方案擁有一套完整且規范的操作流程，為保證試驗嚴格按照研究方案執行，方案規定了具體的訪視時間，一般會安排專人幫助受試者提前預約掛號、引導受試者完成相關檢驗檢查等。 隨著現代醫學的發展，各種癌癥前沿新藥、新療法每天都在傳來好消息，一大批在研藥物正在進行臨床試驗，讓抗癌癥的新藥、新療法走近尋常百姓。幫助癌癥患者早早使用對抗病魔的“致勝武器”。目前復旦大學腫瘤醫院開展了國際、國內眾多的臨床試驗，廣大國內癌癥患者完全可以入組符合標準的各項臨床試驗，使用到這種前沿療法。 |
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