「司美格魯肽升級版」，Nat Metab 新研究：每月一針AMG 133，僅3針便可減重約26斤，且療效可持續(xù)5個月以上

正值春節(jié)，很多人都開起了吃吃吃模式，正所謂每逢佳節(jié)胖三斤。但是“養(yǎng)膘容易，減肥難”！這種對于肥胖人群而言更為痛苦：吃了長肉 OR 只能眼巴巴看著別人大快朵頤，從來都是內(nèi)心煎熬的兩難抉擇。

當面對GLP-1受體激動劑司美格魯肽“不節(jié)食不運動，輕輕松松瘦20斤，每周僅注射一次”這樣的宣傳語時，試問誰能不心動？于是乎，司美格魯肽成為了眾多減肥人士夢寐以求的神藥，甚至多國陷入了供應(yīng)短缺的狀態(tài)。

但是諸多疑問也隨之出現(xiàn)：每周注射一次會不會過于頻繁？減肥效果會不會出現(xiàn)反彈？有沒有更合適的治療策略？

近日，Amgen的研究人員在Nature Metabolism期刊發(fā)表了相關(guān)研究成果[1]，表明新開發(fā)的GIPR/GLP-1R雙特異性分子——AMG 133，能夠有效減輕雄性肥胖小鼠和食蟹猴體重并改善代謝健康。臨床試驗結(jié)果表明：肥胖患者只需每月一針，接受高劑量AMG 133治療85天后，體重可降低14.5%（約26斤），且在停藥后150天，仍可維持體重降低11.2%。

 DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w

AMG 133與GLP-1、GIP的區(qū)別

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是腸道來源的腸促胰島素，可增強葡萄糖刺激的胰島素分泌，已被證明在體重調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。此外，GLP-1還具有維持飽腹感的功能，而GIP則有促進脂質(zhì)儲存和代謝調(diào)節(jié)的功能。

基于GLP-1、GIP的藥物已經(jīng)用于2型糖尿病和肥胖治療，例如司美格魯肽（GLP-1受體激動劑）、替爾泊肽（GLP-1/GIP受體雙重激動劑）等，不僅可以有效減重，還可以改善心血管健康。但依舊存在著缺點：如通常接受GLP-1受體激動劑治療的患者在停藥之后體重會出現(xiàn)反彈、患者需要接受多次給藥等。對此，研發(fā)可針對多個腸促胰島素通路的單分子多特異性激動肽已成為減肥及治療2型糖尿病的潛在治療策略。

AMG 133應(yīng)運而生！

AMG 133是一種優(yōu)化的GIPR/GLP-1R雙特異性分子，由全人源單克隆抗GIPR抗體與兩個GLP-1類似物激動劑多肽綴合而成。

 圖1：AMG 133結(jié)構(gòu)及體外活性情況

DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w

讓我們一起看看AMG 133對肥胖小鼠和肥胖食蟹猴以及肥胖患者的治療效果吧！

臨床前研究及I期臨床研究均表明：AMG 133 能有效減重且不反彈

研究人員給予肥胖小鼠2 mg/kg藥物，發(fā)現(xiàn)小鼠體重在24h時體重下降最多，且在注射216h內(nèi)依然存在著減重效果；注射4h后開始觀察到降糖作用，且這一效果可以持續(xù)144h，此外，還發(fā)現(xiàn)小鼠食物攝入量顯著降低，血糖、血漿胰島素水平以及脂質(zhì)水平均顯著降低。

進一步，研究人員對肥胖食蟹猴開展了實驗，每周皮下注射0.25 mg/kg或0.75 mg/kg AMG 133，持續(xù)6周注射可以顯著降低肥胖食蟹猴體重、血糖、血漿胰島素水平和脂質(zhì)水平，且肥胖食蟹猴食物攝入量減少。治療期結(jié)束后，接受0.25 mg/kg或0.75 mg/kg AMG 133注射的肥胖食蟹猴體重降低了11%-13%。

綜上所述，AMG 133可以有效降低肥胖小鼠及肥胖食蟹猴的體重、血糖、血漿胰島素水平以及脂質(zhì)水平，還可以減少食物攝入量。

 圖2：AMG 133治療后肥胖小鼠體重及代謝指標表達情況

DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w

 圖3：AMG 133治療后肥胖食蟹猴體重及代謝指標表達情況

DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w

在針對肥胖患者的1期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT04478708）中，肥胖癥參與者接受了不同劑量的AMG 133注射，在單劑量遞增隊列中，AMG 133的劑量范圍從21mg至840mg。在多劑量遞增隊列中，AMG 133的劑量范圍從140mg至420mg，每30天接受一次治療。

試驗結(jié)果顯示，在多劑量遞增隊列中，患者的體重，BMI和腰圍均出現(xiàn)劑量依賴性下降。接受最高劑量AMG 133治療的患者在85天時體重平均降低14.5%（約26斤）。在這里值得一提的是，接受高劑量AMG 133治療的患者，在停藥150天后，仍然維持體重減輕超過11.2%，顯示了AMG 133的持久療效。

 圖4：AMG 133治療后人體代謝和炎癥指標變化情況

DOI: 10.1038/s42255-023-00966-w

而在藥物安全性方面，AMG 133的安全性與GLP-1受體激動劑及GLP-1/GIP受體雙重激動劑類似，最常見的是胃腸道相關(guān)不良事件，包括惡心和嘔吐，但其嚴重程度較輕微，且未觀察到隨著劑量增加的相關(guān)不良事件。

小結(jié)

AMG 133不同于單一的GLP-1受體激動劑等藥物，它結(jié)合多個分子，可以同時靶控多條作用通路，不僅減重，還可以減少進食，降低熱量攝入，可謂是從源頭杜絕肥胖可能性。

當然，目前其還剛處于臨床試驗中，距離正式面世還有一些挑戰(zhàn)，當前已進入II期臨床試驗中，相信在未來的一段時間里將會公布其進一步治療效果！

參考文獻：

[1] Véniant MM, Lu SC, Atangan L, et al. A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nat Metab. Published online February 5, 2024. doi:10.1038/s42255-023-00966-w