 外泌體最先于 1983 年被 R M Johnstone 等人在體外培養的綿羊網織紅細胞上清液中發現[1] 。然而，當時學術界認為外泌體只是紅細胞的 “代謝廢物”。因此，在很長一段時間里，外泌體始終都是一個籍籍無名的 “細胞垃圾”。 直至 2013 年，James E. Rothman、Randy W. Schekman 以及 Thomas C. Südhof 三位科學家發現細胞囊泡 (外泌體等) 運輸調控機制，榮獲諾貝爾生理/醫學獎，讓世界重新認識到外泌體這個自由穿梭于細胞間的運貨小能手~ 言歸正傳！外泌體 (Exosome) 是一種由細胞分泌到細胞外的囊泡 (圖 1)，直徑為 40-150 nm，幾乎能從所有細胞 (無論是原核細胞還是真核細胞) 中釋放，廣泛存在于各種生物體液 (血液、尿液、精液、唾液、母乳、腦脊液以及膽汁等) 中。
圖 1. 外泌體的結構及功能[2]。 外泌體裝載著各種細胞成分 (包括蛋白質、脂類、核酸、糖類、細胞器等)，頻繁穿梭于細胞間，將貨物分子運送到正確目的地，實現細胞間信號傳遞。并且，外泌體大小不一，成分各異，能發揮不同的生物活性。 初次接觸外泌體的小伙伴們是不是很難捋清外泌體與各種囊泡的關系？是否被各種五花八門的囊泡縮寫搞得頭疼？為方便各位更好進食本文，小 M 整理出一份外泌體相關囊泡的區分清單 (表 1)，請保存使用哦~ 表 1. 外泌體相關囊泡區分表[2][3][4][5]。
目前，主流觀點認為外泌體的產生過程為：細胞膜內陷形成內體，內體通過二次內陷形成細胞內多泡體 (MVBs)，最后 MVBs 與細胞質膜融合，以胞吐的方式將 MVBs 的腔內囊泡 (ILVs) 分泌到細胞外，成為外泌體 (圖 2)。 ? 外泌體的生物發生1) ESE 與 LSE 形成 細胞外成分，如蛋白質、脂類、代謝物、小分子和離子 (圖 2)，可通過內吞和質膜內陷與細胞表面蛋白質一起進入細胞，并在細胞腔側出芽形成早期分選內體 (ESE)，或使萌芽與由內質網、反式高爾基體網絡 (TGN) 和線粒體等成分形成的 ESE 融合 (ESE 也可與 ER 和 TGN 融合)。ESE 又可進一步形成晚期分選內體 (LSE)。 2) ILVs 與 MVBs 形成 LSE 充盈著各種內含物 (蛋白質、核酸、脂類等)，所以，當 LSE 膜內陷時，混合、隨機地包裹內含物，形成多個腔內囊泡 (ILVs)。也就是說，根據內陷量，該過程會產生具有不同內含物和不同大小的 ILVs。LSE 膜內陷剩余的膜作為外膜，使形成的 ILVs 集中在 LSE 腔內，也即，LSE 進一步形成了細胞內多泡體 (MVBs)。簡單來說，ILVs 是在 MVBs 中形成的。3) 外泌體形成 MVBs 可與自噬體融合，最終其內容物可在溶酶體中降解 (MVBs 也可以直接與溶酶體融合進行降解)，降解產物可被細胞回收利用。此外，MVBs 也可通過細胞骨架和微管網絡運輸到質膜，并在 MVBs 對接蛋白的幫助下與質膜融合，通過胞吐作用，將 MVBs 的 ILVs 分泌到細胞外成為外泌體。
圖 2. 外泌體的內含物和生物發生[2]。 ? 外泌體具有異質性 前面說到，LSE 通過膜內陷產生內含物各異的 ILVs，ILVs 被 MVBs 分泌到細胞外從而成為外泌體。然而，MVBs 外膜內陷不均勻，會使外泌體內含物不一致。并且，MVBs 也可與其他 ILVs 和細胞器融合，從而導致外泌體成分的多樣性。此外，根據來源細胞的不同，外泌體的內含物也會產生差異。簡單來說，外泌體具有異質性。
圖 3. 外泌體異質性[2]。 外泌體的異質性可根據其大小、內容物、對受體細胞的功能性影響以及來源細胞來進行概念化 (圖 3)。這些特征的不同組合所形成的外泌體在生物體內會展示出不同的生物活性。
目前，外泌體在疾病診斷、治療以及藥物遞送三個方面，都展現出較好的研究潛力 (圖 4)。
圖 4. 外泌體的三個主要研究方向[6]。 ? 外泌體：疾病診斷標志物 外泌體是細胞 (包括癌細胞) 釋放到周圍生物流體中的小囊泡。這些外泌體含有源自腫瘤的物質，如 DNA、RNA、蛋白質、脂質、糖結構和代謝物。因此，在病理微環境下產生的外泌體能夠捕獲特定疾病階段或損傷所特有的復雜細胞內分子特征，是一個極具潛力的生物標志物庫。 重要的是，從血液或其他生物流體中分離出的腫瘤中過度表達的蛋白質并不一定具有癌癥特異性。非癌癥組織也能產生相同的標志物，并在正常人體內產生不同數量的標志物。而通過用組織特異性 (或癌癥特異性) 標志物富集外泌體，可以獲得更高的靈敏度和/或特異性。 外泌體作為疾病診斷標志物的優勢： 1) 廣泛存在于各種生物流體中，并非常穩定; 2) 可在疾病早期階段進行診斷 (外泌體在腫瘤形成的各個階段從細胞中主動釋放出來); 3) 可實現癌癥特異性標志物的富集 (圖 5); 4) (液體活檢相較于組織活檢) 創傷小、成本低、可實時了解腫瘤狀態; 5) 相較于組織活檢，可減少患者取樣痛苦; 6) 易儲存：冷凍、冷凍干燥或噴霧干燥。 相較于傳統的組織活檢，基于外泌體的液體活檢具有更高的應用價值。目前，首個基于外泌體 RNA 的前列腺癌檢測方法也已問世[7]。
圖 5. 外泌體可實現癌癥特異性標志物的富集[8]。 從多種細胞中提取的外泌體可通過各種途徑與靶細胞相互作用，包括內吞、直接結合、吞噬和直接融合，從而產生特定的治療效果。比如，Jeongyeon Heo 等人研究發現，外泌體在不同細胞類型 (包括內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞) 之間進行物質交換可改善動脈粥樣硬化[9]。 此外，外泌體在癌癥、神經退行性疾病、代謝性疾病以及免疫與炎癥等疾病中也具有生物活性。 ? 外泌體：天然的藥物遞送載體 外泌體可被修飾以靶向特定細胞，能負載多種類的藥物，并具有優越的穿透各種組織屏障的能力 (比如血腦屏障)，是優良的天然藥物遞送載體。 相較而言，外泌體表現出比脂質納米顆粒 (LNP) 更低的免疫原性，毒性也顯著降低 (表 2)。外泌體也表現出更好的藥物封裝、控釋以及體內生物分布能力。此外，外泌體在腫瘤細胞內的粘附性和內化性比同等大小的脂質體高 10 倍，這說明，外泌體對癌癥的靶向性更高。 表 2. 外泌體與脂質納米顆粒的藥物遞送能力對比[2][6][10]。
圖 6. 臨床前模型中顯示抗腫瘤效果的工程外泌體示意圖[11]。 如圖 6 所示，靜脈注射后，攜帶藥物分子的工程外泌體在多種靶向分子的引導下到達腫瘤部位。然后，化療藥物 (如 PTX)、ncRNA (如 miR-551-3p)、免疫分子 (如 siPDL1) 被釋放到腫瘤微環境 (TME) 中。最終，工程外泌體的內化導致腫瘤細胞死亡。
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