指南共識 | 中國克羅恩病診治指南(2023 年·廣州)

文獻(xiàn)來源：中華炎性腸病雜志，2024年第8卷第1期

作者：中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組  中國炎癥性腸病診療質(zhì)量控制評估中心

通信作者：陳旻湖（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科）；吳開春（西消化病醫(yī)院）

引用本文：中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組，中國炎癥性腸病診療質(zhì)量控制評估中心.  中國克羅恩病診治指南(2023 年·廣州)[J] . 中華炎性腸病雜志,2024,08 (01): 2-32. DOI:10.3760/cma.j.cn101480?20240108?00006

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）病情復(fù)雜，規(guī)范化診療對提高治療效果非常重要。我國于 1978 年、 1993 年、2001 年、2007 年、2012 年和2018 年分別制定了IBD診斷和治療的共識意見，極大地規(guī)范和提高了我國的IBD 臨床診治水平。近年來我國IBD 發(fā)病率快速上升［1］，相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究受到重視，循證證據(jù)日益豐富，為更新共識指南奠定了良好基礎(chǔ)。同時新的診斷手段及治療藥物也快速迭代更新。鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組在借鑒國外最新共識的基礎(chǔ)上［2?6］，結(jié)合我國研究成果和實(shí)際情況，對2018 年IBD 診斷和治療共識意見［7］進(jìn)行修訂。本次修訂與既往不同，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）及克羅恩病（Crohn′ s disease，CD）按指南制定方法分開進(jìn)行，并單獨(dú)成文，力求使新的指南能充分反映本領(lǐng)域研究進(jìn)展，為臨床實(shí)踐提供規(guī)范、全面、可行的指導(dǎo)。本文是CD 的指南部分。

1.指南范圍目標(biāo)用戶和適用人群：本指南由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組專家發(fā)起制訂。由寧波諾丁漢GRADE 中心提供方法學(xué)指導(dǎo)。該指南目標(biāo)用戶是從事 IBD 診療工作的臨床醫(yī)生及護(hù)士，指南的適用人群為中國 CD 患者。

2.指南工作組：指南工作組成員來自中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組、中國炎癥性腸病診療質(zhì)量控制評估中心（IBDQCC）及寧波諾丁漢 GRADE 中心，由 4 個小組構(gòu)成，分別為臨床專家組、方法學(xué)組、證據(jù)整合和評價組以及秘書組。本指南已在國際注冊平臺（Guideline International Network，GIN）注冊［8］。

3.利益沖突聲明與資金資助：指南專家組成員要求所有專家均填寫利益沖突表，聲明利益沖突。所有專家均聲明不存在利益沖突。

4.推薦意見的確定：本指南推薦意見由臨床專家組結(jié)合CD 診治的臨床需求，通過共識會議法篩選和確定。

5.證據(jù)質(zhì)量評價：指南工作組在 PubMed、Embase、 Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫實(shí)施了證據(jù)檢索。采用《牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級 2011 版》［Oxford Center for Evidence? Based Medicine（OCEBM）2011 Levels of Evidence］對納入的研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價和分級（表1）［9］。針對每一條推薦意見，選擇關(guān)鍵證據(jù)進(jìn)行證據(jù)評級，并將關(guān)鍵證據(jù)的參考文獻(xiàn)用“*”在文中進(jìn)行標(biāo)注。本指南默認(rèn)1 級證據(jù)為高質(zhì)量證據(jù)，2 級和3 級證據(jù)為中等質(zhì)量證據(jù)，4 級和5 級證據(jù)為低質(zhì)量證據(jù)。

6.形成推薦意見：推薦意見形成時參考推薦分級的評估 、制 定 與 評 價（grading  of  recommendations  assessment， development and evaluation，GRADE）分級系統(tǒng)對推薦意見進(jìn)行分級。GRADE 提倡考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價值觀念與偏好、成本與資源耗費(fèi)等因素的同時將推薦意見與證據(jù)質(zhì)量相關(guān)聯(lián)，對推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級［10?11］。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大、證據(jù)質(zhì)量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費(fèi)越小，則考慮強(qiáng)推薦；反之，則考慮弱推薦。特殊情況下低質(zhì)量證據(jù)也可能形成強(qiáng)推薦（表2），本指南在制作和報道過程中參考該原則來處理低質(zhì)量證據(jù)和強(qiáng)推薦的關(guān)系。本指南參考了上述GRADE 對推薦意見分級的指導(dǎo)原則，結(jié)合證據(jù)質(zhì)量將推薦強(qiáng)度歸為強(qiáng)（A 級推薦）和弱（B 級推薦）兩個等級（表2）。此外，針對專家組認(rèn)為重要但不宜用證據(jù)級別和推薦強(qiáng)度表達(dá)的內(nèi)容，則采用最佳臨床實(shí)踐（best practice statement，BPS）來表達(dá)，不另予分級。專家組通過對研究證據(jù)公開討論后，按照以上推薦意見形成原則，以投票形式達(dá)成對推薦意見的共識。本指南中的推薦意見或BPS 須在專家組投票中達(dá)到75% 及以上的共識率才可通過。當(dāng)專家組意見不一致時，采用德爾菲方法對推薦意見進(jìn)行相應(yīng)的修改和第二輪投票，直至達(dá)成共識。

7.指南傳播、實(shí)施與更新：指南將通過學(xué)術(shù)期刊、線上或線下學(xué)術(shù)會議宣講和解讀、新媒體推文等多種途徑傳播，促進(jìn)指南推薦意見在臨床實(shí)施。計劃在2 年內(nèi)，評估最新研究證據(jù)情況和臨床需求，必要時進(jìn)行更新。

實(shí)施建議：CD 沒有單一或嚴(yán)格定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)多樣，腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降是最常見的癥狀，其他重要的臨床表現(xiàn)包括乏力、發(fā)熱、生長發(fā)育遲緩、貧血、反復(fù)瘺管形成、肛周膿腫或肛瘺及腸外表現(xiàn)。常見的腸外表現(xiàn)包括 IBD 相關(guān)關(guān)節(jié)炎、外周或中軸關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、口腔阿弗他樣潰瘍、前葡萄膜炎、血栓栓塞癥；發(fā)生率相對較低的腸外表現(xiàn)包括原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎、壞疽性膿皮病、Sweet 綜合征、口腔頜面部肉芽腫病、鞏膜炎、非感染性肺炎等［12］*。

實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括炎性指標(biāo)及營養(yǎng)狀態(tài)評估，如血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率、白蛋白等。若檢測條件允許，建議行糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)C）檢查。目前不推薦血清學(xué)篩查用于 CD 的疾病診斷［6］。

CD 腸道炎癥的影像學(xué)檢查包括小腸 CT 成像（CT enterography，CTE）、小腸 MR 成像（MR enterography，MRE）、腸道超聲等。典型的CD 腸道病變的影像學(xué)特點(diǎn)主要包括腸壁增厚、腸黏膜強(qiáng)化伴腸壁分層改變、腸系膜血管增多伴擴(kuò)張扭曲呈“梳樣征”、腸系膜脂肪爬行等。

CD 的內(nèi)鏡檢查主要包括回結(jié)腸鏡、胃十二指腸鏡、小腸膠囊內(nèi)鏡及氣囊輔助小腸鏡。CD 并不存在完全特異的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，但有利于診斷的內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括非連續(xù)性病變、縱行潰瘍、鋪路石樣改變、狹窄或瘺管、肛周病變。

對于CD 診斷最重要的病理特點(diǎn)包括透壁性、節(jié)段性分布的慢性炎癥，并引起相應(yīng)腸壁的上皮及間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變、小肉芽腫形成等。常見黏膜結(jié)構(gòu)改變包括小腸絨毛增粗、變短，隱窩結(jié)構(gòu)改變，小腸幽門腺化生等；常見間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變包括固有肌層增厚，固有肌層與黏膜肌層融合，廣泛纖維組織增生，神經(jīng)組織增生等。

當(dāng)存在典型的CD 臨床表現(xiàn)時，可疑診為CD，此時需進(jìn)一步檢查評估；在取得支持CD 的影像學(xué)或內(nèi)鏡的檢查結(jié)果后，則可擬診CD；如取得了支持CD 的病理依據(jù)，同時除外其他病因后，即可考慮確診為CD。臨床實(shí)踐中可參考世界胃腸組織（World Gastroenterology Organization，WGO）建議的 CD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。需注意近年來肛周病變的放射影像學(xué)檢查已應(yīng)用于臨床，故肛周病變的評估應(yīng)不再局限于臨床表現(xiàn)，而可將放射影像學(xué)檢查納入。

推薦理由：FC 是由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的一類鈣結(jié)合蛋白，其水平反映了中性粒細(xì)胞向腸黏膜的遷移情況，是腸道尤其是結(jié)腸炎癥反應(yīng)的非特異性指標(biāo)。FC 濃度可用于CD 與腸易激綜合征的鑒別診斷，尤其是兒童患者［14?15］；陰性的FC 結(jié)果對排除成人CD 有較高的準(zhǔn)確性。須注意的是，此處的CD患者主要指通過回結(jié)腸鏡及上消化道檢查確診者［16］*。

作為疾病活動度的參考指標(biāo)，F(xiàn)C 濃度與簡化克羅恩病內(nèi)鏡下評分（simple endoscopic score for Crohn′s disease，SES? CD）、克羅恩病疾病活動指數(shù)（Crohn′ s disease activity index， CDAI）等指標(biāo)存在相關(guān)［17］，可作為疾病活動監(jiān)測的無創(chuàng)指標(biāo)之一。在回結(jié)腸切除術(shù)后患者中，F(xiàn)C 濃度升高（＞100 μg/g）對疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測敏感性約89%［18］；在通過抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）類藥物誘導(dǎo)緩解成功的患者中，F(xiàn)C 濃度升高（＞160 μg/g）對疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測敏感性約 91.7%［19?20］，但目前對于FC 檢測應(yīng)用于腸道炎癥監(jiān)測的參考閾值缺乏高質(zhì)量研究。

針對小腸受累的CD，F(xiàn)C 檢測的價值存在爭議，有觀點(diǎn)認(rèn)為小腸受累的CD 患者中FC 對疾病活動性監(jiān)測的敏感性不足，即存在小腸炎癥的患者中FC 濃度可能并不升高［16］，但近期一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)FC 濃度在50 μg/g 以下對小腸炎癥的陰性預(yù)測率高于90%［21］。因此，盡管FC 濃度升高對疾病活動有一定提示作用，但需謹(jǐn)慎解讀FC 的陰性結(jié)果，尤其對于小腸受累的CD 患者。

推薦理由：對疑診CD 者，結(jié)腸鏡檢查應(yīng)盡量進(jìn)入回腸末段，約70% ~ 80% 的患者存在結(jié)腸鏡可觀察病變。CD 的內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括潰瘍、黏膜紅斑、糜爛、水腫、腸腔狹窄、息肉樣增生、瘺管等。早期CD 的腸道潰瘍多為阿弗他樣潰瘍，隨病變進(jìn)展而逐漸變大變深、融合形成縱行潰瘍，旁邊黏膜可形成鋪路石樣改變，病變之間黏膜外觀可完全正常。有利于 CD 診斷的內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括非連續(xù)性病變、狹窄或瘺管、肛周病變。尤其當(dāng)出現(xiàn)縱行潰瘍及鋪路石樣改變時需高度懷疑 CD，但要充分排除如缺血性腸病、UC 等疾病。

首次腸鏡評估時，須在包含全結(jié)直腸以及末段回腸在內(nèi)的每個腸段進(jìn)行多點(diǎn)活檢，每個部位建議至少取2 塊活檢，包括病變及非病變部位。多點(diǎn)活檢的病理評估對CD 的診斷價值高于單個活檢。

在啟動治療后，結(jié)腸鏡可見病變者后續(xù)可以通過結(jié)腸鏡評估療效，目前結(jié)腸鏡評估的準(zhǔn)確時間點(diǎn)仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)。來自SONIC 研究的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)26 周內(nèi)鏡下黏膜愈合可預(yù)測50 周無激素緩解［22］，來自EXTEND 研究的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)12 周結(jié)腸鏡下黏膜愈合可預(yù)測52 周黏膜愈合［23］。因不同藥物的起效時間存在差異，結(jié)腸鏡復(fù)查時間需結(jié)合所選擇的治療方案決定。通常認(rèn)為啟動或變更治療后12 ~ 26 周是評估黏膜愈合的敏感時間窗。另外，在早期監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)、啟動治療或疾病難治需轉(zhuǎn)換治療時也建議行結(jié)腸鏡評估。

結(jié)腸鏡可用于監(jiān)測治療后黏膜愈合，但目前仍缺乏嚴(yán)格公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)將黏膜愈合定義為潰瘍消失。克羅恩病內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度指 數(shù)（Crohn′ s disease endoscopic index of severity，CDEIS）、SES?CD 均可用于量化CD 結(jié)腸鏡下黏膜潰瘍及炎癥的嚴(yán)重程度，其對于腔內(nèi)炎癥活動評估價值已得到驗(yàn)證并具可重復(fù)性［24］。CDEIS 評分較為復(fù)雜，臨床實(shí)際可操作性較差；SES?CD 是由CDEIS 簡化而來，評估了包括回腸末段在內(nèi)5 個腸段的潰瘍大小、潰瘍面積、非潰瘍面積以及狹窄情況。近期一項研究發(fā)現(xiàn)加權(quán)后的SES?CD 評分可預(yù)測治療1 年后內(nèi)鏡愈合［25］*，但目前將SES?CD 及相關(guān)評分工具作為黏膜愈合評價指標(biāo)仍需更多高質(zhì)量研究。對于術(shù)后患者，則建議使用Rutgeerts 評分評估新末段回腸疾病復(fù)發(fā)，目前認(rèn)為i2、i3、i4 提示疾病復(fù)發(fā)，近年也有研究進(jìn)一步將i2 區(qū)分為i2a、i2b，發(fā)現(xiàn)評分為i2a 者疾病進(jìn)展風(fēng)險小，但i2b 與疾病進(jìn)展相關(guān)［26］*。

推薦理由：CD 的上消化道累及率常因臨床醫(yī)師認(rèn)識及篩查不足而被低估。一項兒童CD 群體的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)上消化道受累的患者比例達(dá)到16%，但其中僅37% 的患者存在癥狀［27］*。另外，多數(shù)上消化道受累的CD 患者同時存在小腸及結(jié)腸病變，孤立胃、十二指腸病變的CD 相對罕見，發(fā)生率不足2%［28］*。因此，對于擬診CD 患者應(yīng)開展常規(guī)胃十二指腸鏡篩查，不應(yīng)因患者已通過結(jié)腸鏡等明確診斷而忽略上消化道病變評估，尤其是兒童、存在上消化道癥狀以及IBD 待定型的患者群體［27］。

CD 患者上消化道受累癥狀無特異性，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不佳、吞咽困難、吞咽疼痛、口腔阿弗他樣潰瘍等。胃十二指腸鏡下可見黏膜結(jié)節(jié)樣改變、阿弗他樣或線狀潰瘍、胃竇增厚、十二指腸狹窄［29］。目前針對上消化道受累并無統(tǒng)一的可量化的內(nèi)鏡評價體系，有研究發(fā)現(xiàn)可使用SES? CD 評分對胃內(nèi)病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化［30］。CD 的首次胃十二指腸鏡評估也建議多點(diǎn)活檢，活檢部位包括食管、胃體、胃竇、十二指腸等，建議每個部位至少取2 塊組織，在內(nèi)鏡所見炎癥黏膜處取活檢，有條件者建議對內(nèi)鏡無炎癥黏膜也進(jìn)行活檢［31］。CD 上消化道病理可表現(xiàn)為肉芽腫性炎、十二指腸局灶隱窩炎、局灶性增強(qiáng)性胃炎。對于疑診CD 但通過結(jié)腸鏡等方式難以獲取病理的患者，局灶性增強(qiáng)性胃炎也是支持CD 診斷的證據(jù)之一［27，32］。

推薦理由：約30% 的CD 患者病變僅累及小腸，結(jié)腸鏡常觀察不到病變部位；部分患者盡管存在結(jié)腸鏡可及病變，但病變的內(nèi)鏡下形態(tài)不典型，或無法通過結(jié)腸鏡獲取典型的病理證據(jù)，因而不能明確診斷。在上述情境下，小腸病變的評估變得十分重要。小腸病變的評估手段包括 CTE 或 MRE、膠囊內(nèi)鏡、腸道超聲、小腸鋇造影等。膠囊內(nèi)鏡對小腸黏膜病變的探測非常敏感，一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)相較于小腸鋇造影及CTE，膠囊內(nèi)鏡的陽性檢出率可進(jìn)一步提升32% ~ 47%［33］*。一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者存在近端小腸受累時，相較于MRE，膠囊內(nèi)鏡的陽性發(fā)現(xiàn)率顯著提高［34］*。此外，膠囊內(nèi)鏡用于排除CD 的陰性預(yù)測率可達(dá)到96%［35］。因此，當(dāng)小腸放射影像學(xué)檢查陰性但仍懷疑CD 時，建議進(jìn)一步行膠囊內(nèi)鏡評估。

須注意的是，膠囊內(nèi)鏡特異性較低，盡管有研究發(fā)現(xiàn)小腸≥3 處潰瘍性病變、且排除近1 個月內(nèi)非甾體類抗炎藥物使用后，對CD 診斷有一定價值［36］，但目前仍缺乏CD 特異的膠囊內(nèi)鏡下表現(xiàn)的高質(zhì)量研究。因此，當(dāng)膠囊內(nèi)鏡存在陽性發(fā)現(xiàn)時，需進(jìn)一步結(jié)合小腸鏡及活檢病理等其他檢查評估診斷。

膠囊內(nèi)鏡存在滯留危險，發(fā)生率最高可達(dá)5.4%。盡管明確的CD 診斷是膠囊滯留的危險因素，但對于疑診CD 的患者而言，若無梗阻癥狀、無小腸切除手術(shù)史以及無已知狹窄，其膠囊滯留風(fēng)險與隱匿消化道出血人群相仿，滯留率約為 1% ~ 2%［37］。發(fā)生膠囊滯留后，約85% 患者無癥狀，無癥狀患者通常可通過內(nèi)鏡取出或保守治療排出膠囊［38］，約15% 患者可能出現(xiàn)梗阻癥狀，最終需手術(shù)干預(yù)。

開展膠囊內(nèi)鏡前需評估滯留風(fēng)險，目前評估方式主要包括探路膠囊及影像學(xué)檢查。探路膠囊是一種大小、形狀與標(biāo)準(zhǔn)膠囊內(nèi)鏡相似的可降解膠囊，通過患者吞服后排出時間判斷滯留風(fēng)險，但目前國內(nèi)普及率低；沒有證據(jù)表明在低風(fēng)險人群中使用探路膠囊可進(jìn)一步降低滯留風(fēng)險。影像學(xué)檢查主要包括CTE、MRE 及腸道超聲，這些檢查不依賴于小腸動力情況判斷是否存在腸道狹窄，CTE、MRE 與探路膠囊對滯留風(fēng)險陰性預(yù)測率大致相仿［39?40］。目前認(rèn)為影像學(xué)上衡量狹窄存在的3  個關(guān)鍵指標(biāo)包括腸腔狹窄、腸壁厚度、狹窄前擴(kuò)張，以上3 種影像學(xué)方法對狹窄的評估標(biāo)準(zhǔn)有所不同，但通常認(rèn)為結(jié)合其中兩種檢查方式足以較可靠地評估腸道的狹窄情況［41］*。

推薦理由：對于疑診CD 但通過回結(jié)腸鏡無法確診者，氣囊輔助小腸鏡可提高診斷率。氣囊輔助小腸鏡可直視黏膜病變并進(jìn)行活檢，其在疑診CD 患者中的病理陽性檢出率目前尚缺乏大樣本量研究，但既往報道可達(dá)80%［42?44］*。

一項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有證據(jù)懷疑 CD 時（如陽性的 CTE/ MRE/小腸膠囊內(nèi)鏡結(jié)果），小腸鏡檢查陽性率顯著高于直接行小腸鏡檢查者［45］*。因此，當(dāng)臨床懷疑CD，而結(jié)腸鏡檢查無法到達(dá)病變部位或病變不典型而無法獲取支持CD 診斷的病理的情況下，若其他檢查已經(jīng)發(fā)現(xiàn)小腸病變，需進(jìn)一步評估病變性質(zhì)進(jìn)行鑒別診斷時，可選擇氣囊輔助小腸鏡。氣囊輔助小腸鏡需在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下進(jìn)行，且耗時較長，存在麻醉、出血、穿孔等風(fēng)險。其中，出血風(fēng)險約為2.5%，以活檢為目的的小腸鏡穿孔風(fēng)險約0.12%［43?46］*。因此，不將其作為疑診CD患者的常規(guī)初始檢查。

推薦理由：CD 累及小腸概率較高，結(jié)腸鏡無法觀察到除末端回腸以外的小腸病變［47］，且腸瘺、狹窄等并發(fā)癥也難以通過內(nèi)鏡進(jìn)行評估。CTE 或MRE 可以觀察腸道病變部位、范圍，并且評估是否存在腸瘺、狹窄等并發(fā)癥以及腸外并發(fā)癥［48］。因此，有條件的單位應(yīng)對擬診或新診斷的CD 患者常規(guī)進(jìn)行CTE 或MRE 檢查。小腸鋇造影敏感性低，僅在CTE或MRE 不可及時作為次選。CD 小腸炎癥的影像學(xué)特點(diǎn)主要包括腸壁增厚，腸黏膜強(qiáng)化伴腸壁分層改變，腸系膜血管增多、擴(kuò)張、扭曲呈“梳樣征”，腸系膜脂肪爬行。相較于MRE， CTE 的空間分辨率更高、放射醫(yī)師閱片一致性更高［49?50］。但也有研究發(fā)現(xiàn)MRE 和CTE 的病變評估敏感性類似［51］*，且由于MRE 無放射暴露，因此對于兒童、孕婦以及需反復(fù)進(jìn)行腹部影像學(xué)檢查的非急診患者，需考慮選擇MRE。但MRE 耗時長，對設(shè)備、技術(shù)要求比CTE 高，因此，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件綜合考慮選擇檢查方式。

推薦理由：至少25% 的CD 患者存在肛瘺，是CD 疾病進(jìn)展的危險因素。肛瘺的評估影響后續(xù)治療方案選擇，特別是當(dāng)決定是否啟動抗TNF 治療時［52?54］。因此，需要對所有疑診 CD 者進(jìn)行肛瘺評估，包括肛瘺是否存在、肛瘺類型、是否合并膿腫以及肛瘺與周圍組織的關(guān)系。

CD 的肛瘺診斷方式主要包括MRI、經(jīng)直腸超聲及麻醉下直腸探查。前瞻性研究發(fā)現(xiàn) MRI 診斷肛瘺的敏感性為 87%，經(jīng)直腸超聲為91%，麻醉下直腸探查為91%；結(jié)合任意兩個檢查對肛瘺的檢出率可達(dá)100%［55］*。盡管多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MRI 和經(jīng)直腸超聲對肛瘺的診斷準(zhǔn)確率均在80% 以上，但有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MRI 可為行麻醉下直腸探查的外科醫(yī)生提供更詳細(xì)的信息［56］。另外，經(jīng)直腸超聲僅能顯示局部病變，檢查過程可能給患者帶來不適，直腸狹窄患者無法進(jìn)行此項檢查。因此，建議所有疑診CD 患者常規(guī)行肛周MRI 檢查。但無條件行肛周MRI 檢查時，可行直腸超聲或麻醉下直腸探查。

推薦理由：經(jīng)腹腸道超聲可快速、直觀地評估腸道厚度、腸壁血流信號以及腸道動力，探查范圍囊括除直腸以及部分近端空腸外的所有腸道［57］，且對小腸狹窄、腸瘺等并發(fā)癥的評估有較好的敏感性與特異性［58］。對疑診CD 者，腸道超聲對病變檢出的敏感性、特異性分別為79.7% 及96.7%，而對確診 CD 患者病變檢出的敏感性和特異性則為 89% 及 94.3%［57］。腸道超聲多數(shù)應(yīng)用于療效監(jiān)測。前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，治療后CD 患者腸道炎癥的改善可通過腸道超聲各項參數(shù)如腸壁厚度、血流信號及纖維脂肪增生充分顯示［59］，并且與結(jié)腸鏡評價的疾病活動度有較好的一致性［60］。治療后早期超聲的改善可作為長期疾病應(yīng)答的預(yù)測指標(biāo)［61］*。相較于CTE 及MRE，腸道超聲具有無輻射、無創(chuàng)、快捷、患者接受度高等優(yōu)點(diǎn)，但腸道超聲的敏感性及特異性低于 CTE 或 MRE［62］。

綜上，建議腸道超聲作為CD 患者初始評估的補(bǔ)充選擇，應(yīng)用于腸道病變范圍和并發(fā)癥的評估以及長期隨訪的療效監(jiān)測。

實(shí)施建議：CD 的鑒別診斷范圍廣，鑒別的疾病譜包括（1）感染性疾病，如腸結(jié)核、腸耶爾森菌感染、難辨梭菌感染、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）腸炎、EB 病毒（Epstein? Barr virus，EBV）腸炎、阿米巴腸炎等；（2）藥物性腸炎，如非甾體類抗炎藥物相關(guān)腸病、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腸炎；（3）腫瘤性疾病，如腸道淋巴瘤、結(jié)腸癌；（4）風(fēng)濕性疾病，如腸白塞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎等；（5）其他疾病，如缺血性腸病。在上述疾病中，腸結(jié)核、腸白塞病及淋巴瘤是需重點(diǎn)進(jìn)行鑒別診斷，也是診斷較困難的疾病。

腸結(jié)核：主要累及部位為回盲部，表現(xiàn)為腹痛、腹部包塊、發(fā)熱等癥狀，與CD 的病變部位及癥狀相似。腸結(jié)核患者結(jié)核菌素試驗(yàn)及γ 干擾素釋放試驗(yàn)多呈陽性，而瘺管、腹腔膿腫、肛周病變（如肛瘺、肛周膿腫）、直腸受累、節(jié)段性病變、靶征及梳齒征等CD 的疾病特點(diǎn)在腸結(jié)核中少見；相較于CD內(nèi)鏡下的縱行潰瘍及鋪路石樣改變，腸結(jié)核的內(nèi)鏡下潰瘍常呈環(huán)形、不規(guī)則形態(tài)；腸結(jié)核典型的病理學(xué)特征包括抗酸染色陽性及干酪樣壞死性肉芽腫，但陽性率低。2019 年一項我國多中心研究建立了腸結(jié)核與CD 的鑒別診斷模型，其中被篩選納入的關(guān)鍵變量如下：年齡、環(huán)周潰瘍、直腸受累、小腸跳躍性病變、靶征及梳齒征、結(jié)核γ 干擾素釋放試驗(yàn)（或結(jié)核菌素試驗(yàn)）［63］*。當(dāng)鑒別診斷存在困難而不能完全排除腸結(jié)核時，建議經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療8 ~ 12 周再次進(jìn)行評估。抗結(jié)核治療后腸道病變愈合或明顯好轉(zhuǎn)則傾向于腸結(jié)核的診斷。

腸白塞病：好發(fā)于亞洲人群，常表現(xiàn)為右下腹痛、右下腹包塊、消化道出血、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（通常≥3 次/年），部分患者出現(xiàn)外陰生殖器皮膚潰瘍，針刺試驗(yàn)陽性，內(nèi)鏡下典型表現(xiàn)為回盲部圓形或類圓形的深大潰瘍，數(shù)量通常＜5 個，邊界清楚、無炎性息肉樣增生，病理組織學(xué)無肉芽腫表現(xiàn)，可通過這些表現(xiàn)與CD 進(jìn)行鑒別［64?65］*。

腸淋巴瘤:臨床表現(xiàn)包括消化道出血、腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、腹部包塊、腸梗阻等。影像學(xué)可見腸壁輕度而均一性的強(qiáng)化表現(xiàn)[66]。確診需靠病理組織學(xué)檢查。多數(shù)淋巴瘤疾病進(jìn)展較快，及時的內(nèi)鏡下活檢或必要時手術(shù)探查以取得病理診斷是本病診治的關(guān)鍵。

推薦理由:CD 診斷時的疾病特點(diǎn)影響著疾病預(yù)后以及 治療決策，因此完整的 CD 診斷應(yīng)包括疾病特點(diǎn)相關(guān)內(nèi)容，包 括分型、活動度及并發(fā)癥等。

CD 的分型目前仍推薦以蒙特利爾分型為準(zhǔn)［67］，這個分型中包含診斷年齡、疾病行為、疾病受累部位（包括是否存在肛瘺）；疾病受累部位中，巴黎分型進(jìn)一步將上消化道受累以屈氏韌帶為界分為L4a 和L4b 型，多用于兒童CD 的疾病分型［68］。通常認(rèn)為疾病的受累部位變化不大，但疾病行為會隨著時間由非狹窄、非穿透型病變進(jìn)展為狹窄、穿透型病變（表3）。

CD 疾病活動度主要分為臨床疾病活動度及內(nèi)鏡下疾病活動度，目前沒有用于評價疾病活動度的金標(biāo)準(zhǔn)。常用的臨 床疾病活動度評分主要指克羅恩病活動指數(shù)(CDAI)，以及 在此基礎(chǔ)上衍生出簡單易操作的評分，主要包括簡化 CDAI 評 分( 表 4 )及 B e s t C D A I( 表 5 )。常 用 的 內(nèi) 鏡 疾 病 活 動 度 評 價方法包括克羅恩病內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度指數(shù)(CDEIS)、簡化克 羅恩病內(nèi)鏡下評分(SES?CD)。而 SES?CD 由 CDEIS 簡化而來(表 6)。

CD 常見并發(fā)癥包括瘺管、腹腔膿腫、腸道狹窄、腸梗阻、肛周病變?nèi)鐝?fù)雜肛瘺及肛周膿腫，少見但需重視的嚴(yán)重并發(fā)癥包括消化道大出血、腸穿孔。CD 患者骨代謝異常、靜脈血栓風(fēng)險升高，因此也是并發(fā)癥評估中需關(guān)注的內(nèi)容［69］。CD患者并發(fā)腸癌風(fēng)險升高，故需重視癌變的篩查，尤其是在病變廣泛、存在腸狹窄、合并原發(fā)性硬化性膽管炎、有結(jié)直腸癌家族史及多發(fā)腸道炎性息肉病史的患者中［70］*。

標(biāo)準(zhǔn)的 CD 診斷舉例：克羅恩病（A2L3B1p，中度活動期）+并發(fā)癥（如合并下肢靜脈血栓）。

推薦理由：CD 的臨床表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重程度存在異質(zhì)性，約56% ~ 81% 的患者在初始診斷時為非狹窄非穿透型，這一部分患者中約51% 在診斷后20 年內(nèi)疾病進(jìn)展出現(xiàn)狹窄或穿透型病變；另有5% ~ 25% 的患者在診斷時就出現(xiàn)狹窄或腸瘺等并發(fā)癥。總體而言，僅約20% ~ 30% 的患者可維持長期疾病不進(jìn)展的狀態(tài)，因此需識別出存在疾病進(jìn)展高危因素的患者群體，以指導(dǎo)治療決策及慢性病管理［71?72］*。

較低的發(fā)病年齡是疾病進(jìn)展的高危因素之一。文獻(xiàn)回顧了49 項青少年起病CD 和15 項成人CD 研究，分析發(fā)現(xiàn)青少年起病的CD 疾病進(jìn)展更迅速，且多數(shù)患者需使用糖皮質(zhì)激素治療、形成激素依賴、早期接受生物制劑治療［73］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，對成人CD 而言，起病年齡低與后期手術(shù)風(fēng)險升高相關(guān)，但兒童群體沒有觀察到這個現(xiàn)象［74］。因此，起病年齡低與疾病預(yù)后不佳的因果關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

吸煙是疾病預(yù)后不良的危險因素。吸煙與停用抗TNF單克隆抗體（簡稱單抗）后疾病復(fù)發(fā)、手術(shù)、住院風(fēng)險均有相關(guān)性，吸煙還可能增加穿透性疾病發(fā)生的可能［74?76］。

疾病行為影響著疾病預(yù)后，存在狹窄或穿透型病變者手術(shù)風(fēng)險高，且穿透型病變手術(shù)的患者二次手術(shù)風(fēng)險更高［77?78］。對于結(jié)腸型CD 而言，結(jié)腸鏡下表現(xiàn)出廣泛、深大潰瘍是疾病進(jìn)展需手術(shù)的危險因素［72］。

初診時病變范圍是疾病預(yù)后的重要影響因素，廣泛腸道病變提示疾病預(yù)后不良［72］。診斷時存在小腸病變（包括上消化道病變）者遠(yuǎn)期手術(shù)風(fēng)險較高，而病變局限于結(jié)腸則遠(yuǎn)期手術(shù)風(fēng)險相對較低，可能與小腸受累的病變更易出現(xiàn)狹窄、穿透性病變相關(guān)［72］。

肛周病變、復(fù)雜肛瘺也是疾病預(yù)后不良的危險因素。多項前瞻性研究均發(fā)現(xiàn)起病時合并肛周病變提示疾病預(yù)后不良，包括需反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素治療、激素依賴、反復(fù)因疾病活動或并發(fā)癥住院、需腸道手術(shù)等；結(jié)腸型CD 合并肛瘺者腸道永久造口的風(fēng)險更高；而無肛周病變患者顯示出相對溫和的疾病病程［53，79?80］。

推薦理由：“達(dá)標(biāo)治療”（treat?to?target）是當(dāng)前CD 治療普遍采用的策略［81?82］*，即預(yù)先設(shè)定治療目標(biāo)，隨后開始治療，定期評估是否達(dá)到預(yù)設(shè)的治療目標(biāo)，如未達(dá)標(biāo)則予調(diào)整治療策略，直到最終達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。CD 治療是否達(dá)標(biāo)的評價需綜合臨床、生物學(xué)、內(nèi)鏡、影像以及組織學(xué)指標(biāo)。近年來越來越多的證據(jù)支持采用達(dá)標(biāo)治療策略能使患者獲取更佳的臨床結(jié)局［83］*。

近10 余年來，隨著治療及評估手段的進(jìn)步，CD 治療目標(biāo)亦不斷變遷，早期獲取臨床癥狀的改善及緩解是主要目標(biāo)［84?87］，但臨床癥狀緩解不能預(yù)測內(nèi)鏡下療效，僅以癥狀改善作為治療目標(biāo)，容易發(fā)生治療不足［88?90］。近年除臨床及生物學(xué)療效外，內(nèi)鏡下黏膜愈合已成為主要的治療目標(biāo)及終點(diǎn)［91?92］，而更高的治療目標(biāo)，如透壁愈合、組織學(xué)緩解也逐漸進(jìn)入研究者的視野，甚至成為Ⅲ期臨床試驗(yàn)終點(diǎn)［93?94］。越來越多的證據(jù)證實(shí)，更高的治療目標(biāo)與更好的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)，黏膜愈合顯著改善CD 患者疾病進(jìn)程［95?97］。

國際炎癥性腸病研究組織（International Organization for the Study of IBD，IOIBD）于2021 年發(fā)表的STRIDE?Ⅱ?qū)＜夜沧R［82］，把CD 治療目標(biāo)人為劃分為短期、中期及長期目標(biāo)，并分別做了具體的說明，以更好地指導(dǎo)臨床治療方案的實(shí)施及調(diào)整。通常將啟動治療3 ~ 6 個月后達(dá)到臨床癥狀緩解、血清/糞便炎性指標(biāo)恢復(fù)正常作為短期目標(biāo)。而治療9 ~ 12 個月后除達(dá)到臨床癥狀緩解、血清/糞便炎性指標(biāo)正常外，還需達(dá)到內(nèi)鏡下黏膜愈合。對于影像學(xué)評估的透壁愈合，雖然當(dāng)前還不是正式目標(biāo)，但可作為深度緩解的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

組織學(xué)愈合是否應(yīng)當(dāng)作為CD 的治療目標(biāo)仍然有爭議。一般認(rèn)為，由于CD 疾病部位的不連續(xù)性，組織學(xué)評估容易受到活檢偏倚的影響［98］。但亦有越來越多的證據(jù)顯示，在臨床緩解的回腸型CD 患者中，組織學(xué)愈合而非內(nèi)鏡愈合與臨床復(fù)發(fā)、藥物升級或使用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險降低相關(guān)［99］。

推薦理由：CD 的治療策略可分為“升階梯”及“降階梯”治療，前者采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（嘌呤類藥物、甲氨蝶呤等）、生物制劑逐步上階梯的策略；后者首選生物制劑誘導(dǎo)及維持緩解，或生物制劑誘導(dǎo)緩解后使用免疫抑制劑維持緩解的策略。目前的觀點(diǎn)多認(rèn)為治療方案的制定應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者是否存在危險因素進(jìn)行分層管理，具有高危因素的患者存在疾病快速進(jìn)展、預(yù)后欠佳的疾病自然病程，應(yīng)采用早期積極干預(yù)的降階梯治療策略，即早期積極使用生物制劑及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解［100?102］。大量研究證據(jù)顯示對具有進(jìn)展高危因素的患者采用早期積極干預(yù)的策略，可顯著改善患者的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸［85，91*，103*?110*］。

1.誘導(dǎo)緩解

推薦理由：早在20 世紀(jì)70 年代，多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究已證實(shí)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)活動期CD 緩解，有效率達(dá)60%，高于安慰劑的30%（P＜0.0001），但對預(yù)防CD 復(fù)發(fā)則無效［111］*。推薦使用劑量為潑尼松0.75 ~ 1.00 mg·kg-1·d-1，或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素，如甲潑尼龍或氫化可的松，通常用藥2 ~ 4 周開始逐漸減量，每周減量潑尼松2.5 ~ 5.0 mg，逐漸在3 個月內(nèi)減停，以其他藥物維持治療，實(shí)現(xiàn)從誘導(dǎo)緩解到維持緩解的過渡［111?114］。

病變局限于回盲部者，為減少全身作用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，可考慮應(yīng)用口服布地奈德，與全身糖皮質(zhì)激素相比，回腸釋放劑型的布地奈德具有顯著的肝臟首過效應(yīng)，僅約 10% 進(jìn)入血循環(huán)，減輕了系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，顯示出良好的安全性。一項納入3 個RCT 試驗(yàn)進(jìn)行的系統(tǒng)評價及Meta 分析結(jié)果顯示，布地奈德治療組8 周臨床緩解率約 50%，高于安慰劑對照組［115］*。早期研究比較了布地奈德與美沙拉嗪治療輕中度活動性CD 的療效，結(jié)果顯示對病變累及回腸或升結(jié)腸的活動性CD，布地奈德誘導(dǎo)緩解率顯著高于美沙拉嗪［116］。隨后日本一項RCT 研究也得出類似結(jié)果，對輕中度活動性CD 患者，布地奈德療效顯著優(yōu)于美沙拉嗪［117］。

由于口服布地奈德制劑尚未在我國上市，而系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率高，我國不少學(xué)者仍選擇氨基水楊酸制劑治療輕度活動期CD。早期有研究顯示，美沙拉嗪在緩解 CD 患者癥狀上顯著優(yōu)于安慰劑［118］。一項分析氨基水楊酸制劑治療CD 療效的系統(tǒng)評價及Meta 分析結(jié)果顯示，柳氮磺胺吡啶在輕中度活動性CD 療效有限，僅有優(yōu)于安慰劑的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。奧沙拉嗪、美沙拉嗪（低劑量1 ~2 g/d 及高劑量3.2 ~ 4.0 g/d）在誘導(dǎo)緩解上與安慰劑的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［119］*。如使用美沙拉嗪治療 CD，需及時隨訪，評估療效［118］。

推薦理由：CD 治療強(qiáng)調(diào)分層管理及個體化原則，對具有進(jìn)展高危因素的CD 患者主張采用早期積極干預(yù)的“降階梯”治療策略。有研究顯示對具有高危因素的CD 患者在確診后 2 年內(nèi)啟動抗TNF 制劑或者免疫抑制劑治療可以降低腸道狹窄的進(jìn)展風(fēng)險［120］。一篇納入47 項研究、共18 471 例CD 患者的Meta 分析對比了早期應(yīng)用生物制劑的“降階梯”治療策略（CD 診斷2 年內(nèi)）與傳統(tǒng)的“升階梯”治療/后期使用生物制劑策略（CD 診斷超過2 年）的療效，結(jié)果提示，與傳統(tǒng)的“升階梯”治療/后期使用生物制劑策略組相比，早期采用生物制劑組顯著改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸，可獲得更高的臨床緩解率（OR = 2.10，95%CI：1.69 ~ 2.60，P＜0.00001）、更低的復(fù)發(fā)率（OR = 0.31，95%CI：0.14 ~ 0.68，P = 0.003）及更高的黏膜愈合率（OR = 2.37，95%CI：1.78 ~ 3.16，P＜0.00001）［121］*。最新研究亦顯示確診后2 年內(nèi)啟動抗TNF 制劑治療能降低CD 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，提高臨床和內(nèi)鏡緩解率。但是2 年以內(nèi)的各個治療窗（≤6 個月，7 ~ 12 個月，13 ~ 18 個月，19 ~ 24個月）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［122］。

推薦理由：早期證據(jù)顯示口服糖皮質(zhì)激素可有效誘導(dǎo)中重度活動性CD 疾病緩解［101?102］。糖皮質(zhì)激素用法用量參照上述輕度活動性CD 治療中的應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素使用時需要警惕相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。研究表明，與安慰劑相比，糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率更高（RR = 4.89，95%CI：1.98 ~ 12.07）［101］*。

推薦理由：英夫利西單抗（infliximab，IFX）是我國首個獲批用于活動期CD 誘導(dǎo)治療的生物制劑。1997 年Targan 等［84］*的臨床研究結(jié)果表明，IFX 誘導(dǎo)治療成人中重度活動性CD的4 周臨床應(yīng)答率為81%，高于安慰劑組的17%（P＜0.001）。IFX 推薦的常規(guī)用法用量為5 mg/kg，分別于第0、2、6 周，靜脈輸注誘導(dǎo)緩解，隨后每8 周1 次維持治療［123］。REACH 研究顯示，IFX 治療兒童CD 療效與成人一致，第10 周的臨床應(yīng)答率為 88.4%［124］ 。CLASSIC ? Ⅰ 研究探索阿達(dá)木單抗 （adalimumab，ADA）治療CD 的合適誘導(dǎo)劑量，結(jié)果顯示，初治中重度CD 患者中，在第4 周時ADA 組臨床應(yīng)答率為36%，優(yōu)于安慰劑組的12%［86］*。系統(tǒng)回顧及Meta 分析均顯示ADA治療CD 臨床緩解率顯著優(yōu)于安慰劑，ADA 治療成人CD 常規(guī)推薦的用法用量為每2 周1 次皮下注射，首次160 mg，第2次80 mg，后續(xù)每次40 mg［125?126］*。中國Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，ADA 治療4 周的臨床緩解率為37.3%，優(yōu)于安慰劑組的 6.8%［127?128］。Rutgeerts 等［92］報道了 ADA 治療中重度活動性 CD 的內(nèi)鏡下應(yīng)答，12 周時黏膜愈合率為27%，高于對照組的 13%。對于 IFX 治療失敗或不耐受的中重度活動性 CD 患者，ADA 治療后第4 周時臨床緩解率為21%［87］。

推薦理由：一項RCT 研究比較IFX 聯(lián)用硫唑嘌呤與IFX單藥治療CD 的療效及安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在第10周無激素臨床緩解率為46.7%，與IFX 單藥組（37.3%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.07）［91］*，緩解率上的差異在用藥第26 周差異出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.02）。盡管目前尚無RCT 研究顯示 IFX 聯(lián)合甲氨蝶呤可明確提高療效，F(xiàn)eagan 等［129］研究顯示 IFX 聯(lián)合甲氨蝶呤可顯著提高IFX 藥物谷濃度，減少抗藥抗體的產(chǎn)生。2017 年一項Meta 分析也顯示抗TNF 單抗聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）可顯著減少抗藥抗體的產(chǎn)生［130］*。國外多個指南均推薦IFX 治療CD 時可早期聯(lián)合免疫抑制劑［6，131?137］。但對于存在制衡因素的患者，如老齡［138?140］及年輕男性［141］、慢性活動性EBV 感染［142?143］、既往有惡性腫瘤病史［138］，由于使用硫唑嘌呤后腫瘤發(fā)生的風(fēng)險升高，需權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎使用。另外還需注意，較長時間（＞2 年）的聯(lián)合用藥有可能使腫瘤風(fēng)險進(jìn)一步升高［141］。

推薦理由：一項Meta 分析顯示，ADA 聯(lián)合免疫抑制劑治療CD 誘導(dǎo)期（3 個月）療效顯著優(yōu)于單藥治療，但在治療達(dá) 12 個月時兩組差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義［144］*。一項開放標(biāo)簽隨機(jī)對照研究（DIAMOND 研究）比較ADA 聯(lián)合硫唑嘌呤與 ADA 單藥治療CD 的療效及安全性，結(jié)果顯示兩組在誘導(dǎo)緩解方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但第26 周內(nèi)鏡下緩解率在聯(lián)合治療組中為84.2%，高于單藥治療組的63.8%（P＜0.05）［145］*。有研究顯示在發(fā)生抗TNF 單抗繼發(fā)性失應(yīng)答的患者中使用另一種抗TNF 單抗時，聯(lián)用硫唑嘌呤組第24 個月時臨床復(fù)發(fā)率為22%，顯著低于抗TNF 單抗單藥組的77%（P＜0.001）［146］。綜上，對于既往生物制劑治療失敗的相對難治的患者，在選擇ADA 作為二線生物制劑治療時，可考慮聯(lián)用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。

推薦理由：GEMINI 2 和GEMINI 3 研究是兩項評估維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）治療中重度活動性CD 療效及安全性的全球多中心Ⅲ期 RCT 臨床研究［147?148］*。GEMINI 2研究結(jié)果顯示，VDZ 組在第6 周臨床緩解率為14.5%，顯著高于安慰劑組的6.8%（P = 0.02），但應(yīng)答率與安慰劑組差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（31.4% 比25.7%，P = 0.23）。GEMINI 3 研究結(jié)果顯示，在第6 周時VDZ 組與安慰劑組臨床緩解率的差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（15.2% 比 12.1%，P = 0.4）；在第 10 周時 VDZ 治療組臨床緩解率達(dá) 26.6%，顯著高于安慰劑組的 12.1%（P = 0.001）。近年Dulai 等［149?150］開發(fā)的VDZ 的CD 臨床決策評分工具（CDST）顯示，CD 早期疾病特征如既往未接受過腸道手術(shù)、未接受過抗TNF 藥物治療、無瘺管、基線白蛋白水平高及基線 CRP 水平低，可預(yù)測VDZ 療效更佳。

推薦理由：烏司奴單抗（ustekinumab，UST）治療中重度活動性CD 療效及安全性的Ⅲ期臨床RCT 研究包括UNIT?1及UNIT?2。在UNIT?1 中，抗TNF 原發(fā)性失應(yīng)答的患者接受UST 治療第3、8 周的臨床緩解率均高于安慰劑組和（第3 周：12.9% 比5.7%，P＜0.01；第8 周：20.9% 比7.3%，P＜0.01）［151］*。而在UNIT?2 中，對于免疫抑制劑治療失敗或不能耐受的患者，其UST 治療第3、8 周的臨床緩解率均高于安慰劑組（第3周：23.0% 比 11.5%，P＜0.01；第 8 周：40.2% 比 19.6%，P＜ 0.01），且UST 治療第3 周可觀察到CRP 和FC 水平顯著改善并持續(xù)降低［151］*。最近的一項Meta 分析表明，使用UST 誘導(dǎo) CD 緩解，在第12 周、24 周及1 年的臨床緩解率分別為46%、 51%、47%，亞洲患者使用UST 誘導(dǎo)治療后的臨床緩解率可能高于西方人群［152］。國內(nèi)一項多中心真實(shí)世界研究納入使用UST 誘導(dǎo)治療的122 例中重度活動性CD 患者，結(jié)果顯示在第8、20 周的臨床緩解率分別為54.2%、64.9%，臨床應(yīng)答率分別為62.9%、83.6%［153］。一項UST 與ADA 療效及安全性對比的頭對頭Ⅲ期RCT 研究結(jié)果顯示，對于既往未使用過生物制劑的中重度活動期CD 患者，UST 或ADA 誘導(dǎo)期臨床緩解率相當(dāng)［154］*。目前尚無證據(jù)表明UST 治療過程中聯(lián)用免疫抑制劑可有更高獲益［151，155?156］。

推薦理由：烏帕替尼是目前國內(nèi)唯一獲批CD 適應(yīng)證的口服小分子藥物，為高選擇性Janus 激酶（Janus kinase，JAK） 1 抑制劑。上市前全球多中心的Ⅲ期RCT 研究結(jié)果顯示，在 U? EXCEL 研究中治療 12 周烏帕替尼組誘導(dǎo)緩解率達(dá) 49.5%，顯著高于安慰劑組的29.1%（P＜0.001），烏帕替尼組內(nèi)鏡應(yīng)答率為 38.9%，高于安慰劑組的 21.1%（P＜0.001）。而在U?EXCEED 研究中也有類似結(jié)果，烏帕替尼組誘導(dǎo)緩解率為45.5%，顯著高于安慰劑組的13.1%，烏帕替尼組內(nèi)鏡應(yīng)答率為34.6%，顯著高于安慰劑組3.5%（P 均＜0.001）［157］*。

推薦理由：全腸內(nèi)營養(yǎng)（exclusive enteral nutrition，EEN）可作為兒童及青少年輕度活動性CD 誘導(dǎo)緩解的一線治療。一項評估EEN 治療兒童活動性CD 的Meta 分析研究結(jié)果提示，EEN 對兒童活動性CD 的誘導(dǎo)緩解率可達(dá)80%，與系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解率相當(dāng)。此外，EEN 還具有糾正營養(yǎng)不良和促進(jìn)生長的額外獲益［158］*。關(guān)于EEN 治療成人活動性 CD 的療效，早期研究顯示EEN 在誘導(dǎo)緩解療效上與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)［159?160］。近期一項評估EEN 對活動性CD 的誘導(dǎo)緩解作用的 Meta 分析顯示，在成年人中 EEN 誘導(dǎo)緩解率為 45%，低于糖皮質(zhì)激素的73%（RR = 0.65，95%CI：0.52 ~ 0.82），而在兒童CD 患者中EEN 誘導(dǎo)緩解有效率為83%，糖皮質(zhì)激素組則為61%（RR = 1.35，95%CI：0.92 ~ 1.97）［161］*。不同EEN制劑在誘導(dǎo)緩解療效上無明顯差別。EEN 依從性較糖皮質(zhì)激素差，這也是臨床實(shí)施EEN 的最大障礙。雖然關(guān)于成年人EEN 治療活動期CD 的研究證據(jù)級別較低，仍有研究顯示在耐受性及依從性好的情況下，EEN 也能有效地誘導(dǎo)成人輕度活動性CD 的緩解［162］。對于非單純結(jié)腸累及的患者，EEN的誘導(dǎo)緩解效果優(yōu)于單純結(jié)腸累及的患者［163］。在維持緩解療效上，一項隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示部分腸內(nèi)營養(yǎng)組復(fù)發(fā)率為 34.6%，低于糖皮質(zhì)激素組 64.0%（RR = 0.40，95%CI：0.16~ 0.98）［164］。

推薦理由：總體而言，與安慰劑相比，尚無研究顯示抗生素在誘導(dǎo)臨床緩解或黏膜愈合上的確切療效，因此多項指南均不推薦使用抗生素用于誘導(dǎo)或維持CD 緩解［2，133，135，164］。抗生素只用于CD 合并感染（膿腫、細(xì)菌過度生長、艱難梭菌等）或肛周瘺管病變的患者。

2.維持緩解

絕大多數(shù)CD 患者誘導(dǎo)緩解治療后需維持治療。糖皮質(zhì)激素依賴是維持治療的絕對指征。其他情況包括重度CD 誘導(dǎo)緩解后、頻繁復(fù)發(fā)、存在高危因素，均應(yīng)維持治療。

推薦理由：一項系統(tǒng)回顧及Meta 分析研究顯示，隨訪24個月，采用傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素維持治療并能不降低CD 患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險［165］*。近期一項納入安慰劑對照研究的Meta 分析顯示，糖皮質(zhì)激素的使用可提高生物制劑治療CD 的誘導(dǎo)緩解率，但未能改善維持緩解率［166］。

推薦理由：一項包含489 例受試者的Meta 分析顯示，硫唑嘌呤在維持緩解方面明顯優(yōu)于安慰劑組［167］*。近期一項納入10 項隨機(jī)對照試驗(yàn)共928 例受試者的Meta 分析顯示，硫唑嘌呤和6?巰基嘌呤（6?mercaptopurine，6?MP）在維持CD 患者術(shù)后緩解方面優(yōu)于安慰劑［168］。英國近期一項納入6960 例 CD 受試者的回顧性隊列研究顯示，結(jié)腸型CD 使用硫唑嘌呤優(yōu)于回結(jié)腸型 CD 患者（OR = 1.60，95%CI：1.38 ~ 1.86，P = 0.002），而在疾病診斷 1 年內(nèi)啟動治療（OR = 0.69，95%CI：0.60 ~ 0.78，P＜0.0001）以及合并肛周病變者（OR = 0.70，95%CI：0.61 ~ 0.80，P＜0.0001），硫唑嘌呤效果較不明顯［169］。通常情況下，嘌呤類藥物用于對糖皮質(zhì)激素依賴的患者或者與生物制劑聯(lián)用以減少免疫原性［6］。使用嘌呤類藥物可能會引起惡心、過敏反應(yīng)、流感樣癥狀、胰腺炎、肝毒性、骨髓抑制、淋巴瘤風(fēng)險增加，用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)［167］，建議定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能等，特別注意有無骨髓抑制。NUDT15 基因多態(tài)性檢測可幫助預(yù)測我國人群使用硫唑嘌呤后出現(xiàn)骨髓抑制的風(fēng)險，有條件的單位使用硫唑嘌呤前可行檢測［170］。另外，長期使用硫唑嘌呤需要平衡獲益與風(fēng)險。

嘌呤類藥物治療無效或不能耐受者可考慮換用甲氨蝶呤。2014 年一項系統(tǒng)性回顧顯示，在CD 維持緩解方面，甲氨蝶呤15 mg 每周肌注1 次療效明顯優(yōu)于安慰劑組，但每周12.5 ~ 15.0 mg 口服甲氨蝶呤的療效優(yōu)勢不明顯［171］。使用甲氨蝶呤也需要監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，包括定期查血常規(guī)、肝功能。早期比較常見的不良反應(yīng)是消化道癥狀，葉酸可減輕消化道癥狀，可常規(guī)同時使用。注意妊娠為甲氨蝶呤使用禁忌證，用藥期間和停藥后數(shù)月內(nèi)避免妊娠。

推薦理由：ACCENT?Ⅰ研究表明IFX 維持治療能更好地實(shí)現(xiàn)黏膜愈合的治療目標(biāo)，維持治療 30 周臨床緩解率為 39%（5 mg/kg 組）和45%（10 mg/kg 組）［85］。評估ADA 維持緩解有效性的CHARM 研究顯示，ADA 治療組在第26 周時臨床緩解率為40%，高于安慰劑的17%（P＜0.01）；在第56 周時緩解率為36%，高于安慰劑組的12%，（P＜0.01），維持治療 CD 達(dá)4 年和6 年仍可維持較為穩(wěn)定的臨床緩解率［108，172?173］。一項Meta 分析顯示，相較于安慰劑而言，抗TNF 制劑能夠更好地維持緩解，且不增加死亡、惡性腫瘤及嚴(yán)重感染的風(fēng)險［174］*。

由于抗TNF 制劑存在免疫原性和失應(yīng)答的風(fēng)險，建議聯(lián)合使用免疫抑制劑以減少IFX 抗藥抗體的產(chǎn)生［175?176］。一項雙盲隨機(jī)對照研究（SONIC）表明，相較于IFX 單藥治療，IFX聯(lián)用硫唑嘌呤在治療第26 周的無激素臨床緩解率達(dá)56.8%，顯著高于單藥治療的44.4%（P = 0.02）；聯(lián)合治療組的黏膜愈合率達(dá)43.9%，也高于單藥治療組的30.1%（P = 0.02）［91］*。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，在達(dá)到深度緩解（臨床緩解和黏膜愈合）方面，聯(lián)合治療比 IFX 單藥或者硫唑嘌呤單藥治療更具優(yōu)勢［177］。一項比較 ADA 單藥與聯(lián)用硫唑嘌呤療效的研究（DIAMOND）顯示，聯(lián)合治療組在第 26 周的臨床緩解率為68.1%，相比于單藥治療組的71.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P =0.63），但聯(lián)合治療組的內(nèi)鏡下改善率為84.2%，顯著高于單藥治療組的63.8%（P = 0.019）［145］。近期多個指南均建議對于使用抗TNF 制劑（包括IFX 和ADA）誘導(dǎo)緩解的CD 患者，在維持期應(yīng)該繼續(xù)使用抗TNF 制劑［6，91，177］。

一系列研究顯示 VDZ 可有效治療中重度活動性 CD［147?148，178?187］*。在未使用過抗TNF 制劑的人群中，使用VDZ單抗治療的獲益可能要高于既往使用過抗 TNF 制劑的人群［188］。GEMINI 2 研究結(jié)果顯示，第52 周時，VDZ 每4 周1次和每8 周1 次治療組臨床緩解率分別為36.4% 和39.0%，均顯著高于安慰劑組的21.6%（P 均＜0.01）［147］*。VERSIFY 研究是一項評估VDZ 治療中重度CD 患者內(nèi)鏡下療效的研究，第 26 和 52 周時，分別有 11.9% 和 17.9% 的患者獲得內(nèi)鏡下緩解，小腸磁共振結(jié)果顯示21.9% 和38.1% 的患者獲得影像學(xué)緩解［94］。VDZ 開放標(biāo)簽的延長研究顯示，第6 周有臨床應(yīng)答的中重度CD 患者持續(xù)接受VDZ 治療，在第104 和152 周分別有83% 和89% 的患者獲得臨床緩解［189］。最近的Meta 分析表明，在使用VDZ 誘導(dǎo)及維持治療的患者中，臨床應(yīng)答率達(dá)56%，緩解率達(dá)36%，無激素臨床緩解率達(dá)30%，黏膜愈合率達(dá)29%［187］。

IM?UNITI 研究顯示，UST 維持治療44 周后的臨床緩解率為53.1%（每8 周注射1 次）和48.8%（每12 周注射1 次），均高于安慰劑組的35.9%（P 均＜0.05）［151］*。UST 維持治療3 年的臨床緩解率為43.0%（每8 周注射1 次）和38.0%（每12周注射1 次）［190］。維持治療5 年后的臨床緩解率為54.9%（每8周注射 1 次）和 45.2%（每 12 周注射 1 次）［191］。其他研究顯示，UST 維持治療1 年時黏膜愈合率為31%［192］*，組織學(xué)應(yīng)答率為54%［193］，透壁愈合率為24.1%，其中結(jié)腸透壁愈合率為 50.0%［194］。近期另一項UST 和ADA 頭對頭比較的Ⅲb 期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，UST 和ADA 在52、124 周的臨床緩解率相當(dāng)［154］*。一項UST 登記研究顯示其在老年患者中使用的安全性與非老年CD 患者相當(dāng)［195］。而最近一項前瞻性隊列研究評估使用UST 長達(dá)104 周的有效性和安全性，結(jié)果顯示 104 周后超過一半的 CD 患者繼續(xù)使用UST 維持治療，且三分之一達(dá)到無激素緩解狀態(tài)，7% 患者因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)停用UST，提示UST 治療CD 是有效且可耐受的［196］。

推薦理由：在全球多中心的Ⅲ期RCT 中，使用15 mg 和30 mg 烏帕替尼維持緩解，在第 52 周的臨床緩解率分別為37.3% 和47.6%，高于安慰劑組的15.1%（P＜0.001）；內(nèi)鏡應(yīng)答率分別為 27.6% 和 40.1%，高于安慰劑組的 7.3%（P＜ 0.001）［157］*。

除上述經(jīng)典的治療CD 的藥物外，研究報道沙利度胺可有效治療成人難治性 CD，8 ~ 12 周誘導(dǎo)緩解率為 46.8% ~ 85.1%，累積維持緩解率2 年內(nèi)在80% 以上，24 周時內(nèi)鏡下有效率63.6% ~ 68.4%，內(nèi)鏡下黏膜愈合率 23.6% ~ 28.1%，誘導(dǎo)和維持CD 緩解時多采用50 mg/d 或以上劑量［197?200］。對于合并瘺管的CD 患者，既往小樣本的前瞻性研究采用200 mg/d的更高劑量，在用藥后第4 周臨床應(yīng)答率達(dá)69%，臨床緩解率達(dá)23%，有13% 患者瘺管閉合［201］。沙利度胺治療青少年和兒童難治性CD 患者的Meta 分析結(jié)果顯示，誘導(dǎo)期臨床緩解率高達(dá)到80% ~ 100%［202］。沙利度胺治療兒童CD 時，推薦劑量為1.5 ~ 2.5 mg·kg-1·d-1［203?204］。近期還有研究顯示沙利度胺用于CD 治療有助于糖皮質(zhì)激素減停［202，205］。但值得注意的是，該藥的療效及不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，需進(jìn)行監(jiān)測和預(yù)防。例如沙利度胺有強(qiáng)致畸作用，服藥期間必須嚴(yán)格避孕。常見不良反應(yīng)有嗜睡、便秘、皮疹、外周神經(jīng)病變等。當(dāng)出現(xiàn)外周神經(jīng)病變時，須減量或停藥，以免出現(xiàn)不可逆的損傷。

推薦理由：系統(tǒng)性回顧分析表明，對于CD 腸道狹窄患者，使用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)，可有短期及長期獲益。相較于傳統(tǒng)腸道切除術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率（32.2%），內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，僅為4.7%，但再次手術(shù)風(fēng)險較高，為44.4%，高于傳統(tǒng)腸道手術(shù)的21.7%［206?207］*。狹窄長度小于5 cm、僅一段腸管的狹窄、內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療間期較長、非吸煙者球囊擴(kuò)張術(shù)后手術(shù)風(fēng)險較低［206?208］。值得注意的是，炎癥性狹窄并非內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張的禁忌證，但對于合并深潰瘍、嚴(yán)重粘連處需謹(jǐn)慎評估［209］。相較于內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張，內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)的癥狀及內(nèi)鏡改善率較高，再次手術(shù)風(fēng)險為9.5%，低于內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張的33.5%。內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)所致腸道穿孔風(fēng)險較低，但出血風(fēng)險較高［210?211］*。

推薦理由：一項多中心、RCT 研究（PISA）比較掛線引流、抗TNF 治療及抗TNF 治療后外科閉合瘺口3 種方式對CD 肛瘺的療效差異。PISA 研究原計劃納入126 例，但因單獨(dú)掛線引流組的再次干預(yù)率明顯高于抗TNF 組和抗TNF 聯(lián)合手術(shù)組（10/15 比6/15 和3/14，P = 0.02），經(jīng)數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會審查后提前中止該項研究；隨后基于患者偏好、非隨機(jī)的前瞻性PISA 注冊隊列（n = 50）未觀察到掛線治療的劣效性［212］*。但該研究樣本量小且未隨機(jī)化，證據(jù)級別有限。以上數(shù)據(jù)提示掛線引流不適合作為CD 肛瘺的唯一治療方式，而應(yīng)聯(lián)合內(nèi)科治療。

一項多中心的RCT 研究（PISA?Ⅱ）比較短期抗TNF 治療聯(lián)合手術(shù)閉合瘺口和單純抗TNF 治療對CD 肛瘺的療效差異（66% 受試者是按照偏好分組）。該研究納入94 例合并活動性高位肛瘺且僅有一個內(nèi)口的CD 患者，其中38 例（40%）患者接受手術(shù)閉合瘺口治療聯(lián)合4 個月的抗TNF 治療，56 例（60%）患者接受1 年的抗TNF 治療，主要終點(diǎn)是第18 個月放射學(xué)瘺管愈合。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組放射學(xué)瘺管愈合率為 42%，高于抗TNF 組的18%（P = 0.014）；兩組的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［213］*。一項納入 24 項回顧性研究的 Meta 分析亦顯示，與單獨(dú)的手術(shù)或抗TNF 治療相比，內(nèi)外科聯(lián)合治療CD 合并肛瘺可能具有更好的療效［214］*。

推薦理由：僅有一項小樣本的RCT 研究比較安慰劑與抗生素（環(huán)丙沙星或甲硝唑）治療肛瘺的療效，環(huán)丙沙星組、甲硝唑組和安慰劑組第10 周的肛瘺緩解率分別是2/10、0/7 和 1/8，第10 周的肛瘺應(yīng)答率分別是4/10、1/7 和1/8，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 1.20，95%CI：0.17 ~ 8.38，P = 0.85），隨訪期間各組沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件［215］*。一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)（ADAFI）評估ADA 聯(lián)合環(huán)丙沙星治療CD 合并肛瘺的療效。研究納入76 例有活動性肛瘺的CD 患者，結(jié)果顯示，ADA 聯(lián)合12 周環(huán)丙沙星組的肛瘺臨床應(yīng)答率和肛瘺緩解率分別為71% 和65%，均顯著高于ADA 聯(lián)合安慰劑組，但24 周隨訪時兩組肛瘺臨床應(yīng)答率差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.22）；兩組的總不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng)。這提示抗生素聯(lián)合生物制劑治療CD 患者活動性肛瘺的短期療效優(yōu)于ADA 單藥治療，但尚無證據(jù)提示其影響長期療效［216］*。綜上，抗生素單藥用于促進(jìn)肛瘺愈合的證據(jù)有限，但抗生素仍適用于CD 合并肛周活動性感染。

硫嘌呤類藥物促進(jìn)復(fù)雜肛瘺愈合的研究同樣有限，基于這些研究的系統(tǒng)評價提示硫唑嘌呤在促進(jìn)肛瘺愈合方面和安慰劑相當(dāng)［167］。因此，不推薦單用硫嘌呤類藥物促進(jìn)肛瘺愈合。

推薦理由：IFX 是首個經(jīng)RCT 研究證實(shí)可有效誘導(dǎo)肛瘺閉合的藥物。一項納入 94 例瘺管型 CD 患者的 RCT 研究（90% 為肛瘺患者）顯示，5 mg/kg IFX 組和10 mg/kg IFX 組的瘺管愈合率分別為 55% 和 38%，均顯著高于安慰劑組的 13%［217］。ACCENT Ⅱ試驗(yàn)評價了IFX 對瘺管型CD 的療效，其中87% 為肛瘺患者。54 周安慰劑組和5 mg/kg IFX 組的瘺管愈合率分別為 19% 和 36%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.009）［218］*。

一些回顧性數(shù)據(jù)表明，在高IFX 谷濃度的患者中，瘺管愈合的可能性更大，但缺乏公認(rèn)的IFX 谷濃度閾值［219?221］。

推薦理由：目前沒有RCT 研究直接評估ADA 治療CD 肛瘺的療效。一項雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)試驗(yàn)（CHARM）的事后分析，納入基線存在肛瘺和（或）腸皮瘺的CD 患者（肛瘺 113 例、腸皮瘺4 例）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在56 周的隨訪期間，ADA 組的平均每日活動性瘺管數(shù)為0.88 個，顯著低于安慰劑組的1.34 個（P = 0.002）；在第56 周達(dá)到瘺管愈合的患者中（包括ADA 組和安慰劑組），90% 在ADA 開放標(biāo)簽治療1 年后保持瘺管愈合［222］*。一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心、 Ⅲb 期試驗(yàn)（CHOICE）納入基線抗 TNF 效果欠佳的瘺管型 CD 患者（主要是肛瘺），顯示在ADA 治療后，39% 患者在4 ~ 36 周的隨訪期間達(dá)到瘺管完全愈合［223］*。

目前沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)直接評估UST 治療CD 肛瘺的療效。在對CERTIFI 和UNITI 1/2 研究數(shù)據(jù)進(jìn)行事后的亞組分析中，基線合并活動性肛瘺的CD 患者共150 例，UST 組的8周瘺管愈合率為24.7%，高于安慰劑組的10%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.073）［224］。IM?UNITI 研究中資料完整的合并肛瘺的 CD 患者中，結(jié)果顯示 UST 組 44 周的瘺管應(yīng)答率為 80%（12/15），安慰劑組為45.5%（5/11），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.64）［224］。一項多中心的回顧性隊列研究（BioLAP）分析 UST 對于合并活動性肛瘺的CD 的療效，結(jié)果顯示6 個月的治療成功率為 38.5%（57/148），而 59 例合并靜止性肛瘺的 CD 患者第26 周和第52 周無肛瘺復(fù)發(fā)的概率分別為86.2%和 75.1%［225］*。一項系統(tǒng)性 Meta 分析納入 9 項隊列研究的 396 例患者，結(jié)果顯示第 8、24、52 周的瘺管應(yīng)答率分別是41.0%、39.7% 和55.9%；瘺管緩解率分別為17.1%、17.7% 和16.7%［226］*。

推薦理由：目前沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)直接評估VDZ 治療 CD 肛瘺的療效。GEMINI 2 研究的亞組分析納入 75 例對 VDZ 治療6 周有應(yīng)答同時基線合并活動性瘺管的CD 患者，結(jié)果提示，VDZ 組的14 及52 周瘺管愈合率絕對值雖然高于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［227］*。一項隨機(jī)、雙盲、多中心的4 期試驗(yàn)（ENTERPRISE）比較2 種VDZ 的誘導(dǎo)策略治療 CD 合并肛瘺的療效，合并兩組數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，VDZ 治療組30周肛瘺應(yīng)答率和肛瘺愈合率分別是53.6% 和42.9%，但該研究缺乏安慰劑對照組［228］*。一項Meta 分析顯示，VDZ 治療后肛瘺完全愈合和部分愈合率分別為27.6% 和34.9%［229］*。

推薦理由：當(dāng)CD 患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥包括腸穿孔、持續(xù)性或復(fù)發(fā)性腸梗阻、不適合經(jīng)皮穿刺引流的腹部膿腫、頑固性消化道出血、異型增生或癌癥時，需要外科手術(shù)［230?231］*。

腸梗阻是CD 最常見的手術(shù)原因［232］。狹窄型CD，如果伴有內(nèi)瘺、小腸擴(kuò)張＞3 cm、炎性包塊或膿腫，被認(rèn)為是高風(fēng)險的狹窄，通常需要手術(shù)治療［233］*。無癥狀瘺管通常不需要手術(shù)治療，而腸皮膚瘺、腸陰道瘺和腸膀胱瘺等則通常需要手術(shù)治療［234?235］。當(dāng)患者出現(xiàn)惡性腫瘤、非腺瘤性不典型增生相關(guān)的病變或腫塊、高度異型增生或多灶性輕度異型增生時，強(qiáng)烈建議行手術(shù)治療［236］。大部分CD 患者出現(xiàn)消化道出血時可以通過內(nèi)科保守治療，手術(shù)僅用于搶救血流動力學(xué)不穩(wěn)定的難治性消化道出血患者［237］。

另外，內(nèi)科治療無效的CD 患者也需要酌情考慮手術(shù)治療［234］。腹腔鏡下切除回腸末端狹窄、纖維化疾病和疾病活動的回腸末端（＜40 cm）是較好的治療選擇，其益處和風(fēng)險可與藥物治療相媲美［2］。一項來自歐洲的前瞻性、隨機(jī)對照、多中心試驗(yàn)將腹腔鏡下回盲部切除術(shù)與IFX 進(jìn)行比較，該試驗(yàn)納入局限性回腸末端的CD 患者，且其對常規(guī)的免疫調(diào)節(jié)劑或糖皮質(zhì)激素治療無效達(dá)3 個月以上，同時沒有出現(xiàn)明顯的腸道狹窄。在治療12 個月后，與IFX 組相比，手術(shù)切除組患者的生活質(zhì)量得到更好的改善［238］*。

推薦理由：擇期手術(shù)的CD 患者術(shù)前應(yīng)接受系統(tǒng)評估，包括術(shù)前橫斷面影像學(xué)（CTE、MRE、腸道超聲）、內(nèi)鏡、營養(yǎng)狀況等評估，并進(jìn)行圍手術(shù)期管理，如營養(yǎng)優(yōu)化、適當(dāng)調(diào)整藥物治療、術(shù)前膿腫和蜂窩織炎的處理、戒煙和血栓栓塞預(yù)防等［239］。

（1）營養(yǎng)：CD 患者在手術(shù)前應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)評估［240?241］。營養(yǎng)不良是CD 術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的主要風(fēng)險因素［241］，與患者的臨床病程、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率呈負(fù)相關(guān)［241］。30% ~ 50% 的 CD 患者在病程的某個時段需要手術(shù)，據(jù)估計高達(dá)85% 的擇期手術(shù)患者存在營養(yǎng)不良。術(shù)前進(jìn)行營養(yǎng)優(yōu)化治療，可以減少CD 患者術(shù)后并發(fā)癥，尤其是膿毒性并發(fā)癥的發(fā)生率［242?245］。對營養(yǎng)缺乏的CD 患者，口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑或管飼飲食可作為首選［241］。術(shù)前營養(yǎng)優(yōu)化措施包括術(shù)前至少1 周進(jìn)行術(shù)前營養(yǎng)支持，包括腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)或聯(lián)合營養(yǎng)方法［246］。術(shù)前EEN 可以降低血清CRP 的水平，縮短手術(shù)時間及減少術(shù)后膿腫、積液及吻合口瘺的發(fā)生［247?248］。但也有文獻(xiàn)提示在手術(shù)前 18 ~ 30 d 行 EEN 可以恢復(fù)身體的營養(yǎng)貯存，降低術(shù)后并發(fā)癥，縮小手術(shù)切除范圍［244］*。活動期CD 患者的蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)達(dá)到1.2 ~ 1.5 g·kg-1·d-1［249］。應(yīng)及時監(jiān)測和糾正微量營養(yǎng)素缺乏，例如鐵、維生素B12、維生素D 和鋅等［249］。

（2）糖皮質(zhì)激素：術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素與多種術(shù)后并發(fā)癥的高風(fēng)險相關(guān)，包括淺表外科手術(shù)部位感染、深部間隙感染和吻合口瘺［250?253］*。此外，糖皮質(zhì)激素與靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加相關(guān)［252］。圍手術(shù)期通過減少術(shù)中應(yīng)激劑量并在可能的情況下迅速減少糖皮質(zhì)激素暴露（理想情況下手術(shù)時潑尼松劑量＜20 mg/d）可以改善術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生率［254］。

回顧性研究表明，在多重風(fēng)險因素（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑聯(lián)合治療和多次手術(shù)切除）的背景下，患者發(fā)生腹腔內(nèi)膿毒癥的風(fēng)險顯著增加，在這些情況下，應(yīng)考慮行保護(hù)性造口術(shù)［255?256］。一項前瞻性研究表明，糖皮質(zhì)激素的使用和術(shù)前膿腫與CD 回結(jié)腸切除術(shù)后吻合口并發(fā)癥的發(fā)生率較高相關(guān)，當(dāng)兩種危險因素均存在時，應(yīng)避免一期吻合，考慮保護(hù)性造口術(shù)［257］。

（3）免疫抑制劑：支持硫唑嘌呤、巰基嘌呤或甲氨蝶呤在圍手術(shù)期安全性的數(shù)據(jù)大多是回顧性的，表明手術(shù)前持續(xù)使用不會對術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生不利影響［251，258］。然而，一項前瞻性研究報告顯示，在接受一期吻合手術(shù)的CD 患者中，術(shù)前超過 3 個月及術(shù)后6 周內(nèi)服用硫嘌呤類藥物，其腹部膿毒性并發(fā)癥的風(fēng)險增加（使用硫嘌呤類藥物的風(fēng)險為16%，而不使用硫嘌呤類藥物治療的風(fēng)險為6%，P＜0.05）［259］*。如果同時存在其他危險因素如術(shù)前腹腔內(nèi)膿腫或結(jié)腸?結(jié)腸吻合，則膿毒性并發(fā)癥的風(fēng)險增加到24%，但當(dāng)這兩種危險因素均不存在時，感染性并發(fā)癥的風(fēng)險僅為4%（P = 0.001）。

（4）生物制劑：術(shù)前使用抗TNF 制劑是否增加術(shù)后并發(fā)癥曾有爭議。有Meta 分析顯示術(shù)前12 周內(nèi)使用抗TNF 制劑顯著增加CD 術(shù)后腹腔內(nèi)膿腫和再住院率［260］。但所納入的研究多為回顧性、小樣本的研究，證據(jù)級別極低［261］。而最近的一項前瞻性多中心隊列研究，共納入947 例IBD 患者，其中CD 患者640 例，多因素分析顯示術(shù)前12 周內(nèi)應(yīng)用抗TNF制劑并不增加任何感染和手術(shù)部位感染風(fēng)險［262］*。一項回顧性研究顯示，CD 患者行微創(chuàng)回結(jié)腸切除術(shù)術(shù)前接受抗TNF制劑、UST、VDZ 與術(shù)前3 個月內(nèi)未接受生物制劑治療相比，術(shù)后具有等同的安全性，4 組腹腔內(nèi)膿毒性并發(fā)癥、手術(shù)部位感染率、30 d 總體發(fā)病率等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［263］。故目前的證據(jù)顯示CD 術(shù)前使用生物制劑如抗TNF 制劑、VDZ和UST 治療，不會增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，CD 術(shù)前無需強(qiáng)制停用生物制劑［2］，但具體的決策應(yīng)該是個體化的。

（5）抗 凝 ：CD 患 者 不 僅 患 深 靜 脈 血 栓（deep vein thrombosis，DVT）形成和肺部栓塞的風(fēng)險高于因其他疾病需要腹部手術(shù)的患者，而且患其他血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險也更高［264?265］*。靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）風(fēng)險的增加是多因素的，炎癥活動、長期住院、糖皮質(zhì)激素暴露、營養(yǎng)不良、貧血、血小板增多和行動能力下降都會增加 CD 圍手術(shù)期VTE 風(fēng)險［264，266］。急診手術(shù)也是VTE 的一個獨(dú)立風(fēng)險因素［267］。CD 患者術(shù)后出現(xiàn)VTE 的平均時間為10.8 d，盡管風(fēng)險至少延長到30 d［267］。

推薦理由：CD 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素包括吸煙、診斷時年齡較輕、既往腸道手術(shù)史、穿透性疾病、肛周病變、廣泛小腸疾病（累及腸道長度≥50 cm）［268］。切除時的組織學(xué)特征，如陽性切除邊緣、肌間和黏膜下神經(jīng)叢炎以及肉芽腫，也可以預(yù)測術(shù)后CD 復(fù)發(fā)［269］*。此外，微生物因素如切除和術(shù)后回腸黏膜中的細(xì)菌微生態(tài)失調(diào)和低豐度的糞桿菌，與內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加有關(guān)［270］。對于有復(fù)發(fā)危險因素的CD 患者，建議在腸切除術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性治療［271?272］。預(yù)防性治療通常在手術(shù)后2 ~ 4 周左右開始。

美沙拉嗪在預(yù)防 CD 術(shù)后復(fù)發(fā)方面的療效有限，一項 Meta 分析表明，5?ASA 組術(shù)后12 個月的內(nèi)鏡緩解率未優(yōu)于安慰劑組［273］*。甲硝唑和奧硝唑已被證明有助于預(yù)防術(shù)后臨床和內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)［274?275］*，但耐受性差和長期使用的不良反應(yīng)限制了咪唑類抗生素的臨床應(yīng)用。復(fù)發(fā)高危患者可選擇生物制劑或免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)［276］。

推薦理由：硫嘌呤類藥物是CD 治療中常用的免疫抑制藥物，包括硫唑嘌呤和6?MP。目前的研究顯示硫嘌呤類藥物能夠有效預(yù)防CD 術(shù)后的臨床和內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)［271，277］*，同時聯(lián)合甲硝唑效果更佳［271，278］。硫嘌呤類藥物的療效優(yōu)于美沙拉嗪但不如抗TNF 單抗［279?280］*。

一項預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的隨機(jī)對照研究將81 例伴≥1 個高危因素的CD 患者術(shù)后隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組為甲硝唑（3 個月）+硫唑嘌呤（12 個月）組，對照組為甲硝唑（3 個月）+安慰劑（12 個月），隨訪1 年發(fā)現(xiàn)甲硝唑+硫唑嘌呤組的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率顯著低于甲硝唑+ 安慰劑對照組（43.7% 比 69.0%，P = 0.048）［281］。對 6 項隨機(jī)對照試驗(yàn)的匯總分析顯示，在低風(fēng)險患者中，CD 患者回結(jié)腸切除術(shù)后1 年臨床復(fù)發(fā)的絕對風(fēng)險在抗TNF 單抗組為3.7%，硫嘌呤組為17.9%；在高危患者中，抗TNF 單抗組和硫嘌呤組的臨床復(fù)發(fā)率分別為 18.2% 和27.3%；提示在預(yù)防CD 回結(jié)腸切除術(shù)后內(nèi)鏡和臨床復(fù)發(fā)方面，抗TNF 單抗優(yōu)于硫嘌呤類藥物［282］*。

推薦理由：IFX 預(yù)防及治療CD 術(shù)后復(fù)發(fā)的作用已被廣泛研究，可降低內(nèi)鏡下及組織學(xué)復(fù)發(fā)率［276，283?284］，療效優(yōu)于安慰劑、美沙拉嗪和硫嘌呤類藥物。一項隨機(jī)試驗(yàn)顯示接受 IFX 治療的患者1 年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率為9.1%，顯著低于安慰劑組患者的 84.6%（P = 0.0006）；IFX 治療組組織學(xué)復(fù)發(fā)率為27.3%，顯著低于安慰劑組的84.6%（P = 0.01）［284］。一項全球多中心隨機(jī)對照研究共納入297 例CD 術(shù)后患者，隨機(jī)接受 IFX 或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)76 周時，IFX 組的內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率為31%，低于安慰劑組的60%（P＜0.001），但I(xiàn)FX 組臨床復(fù)發(fā)率為13%，安慰劑組則為20%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.097）［285］。對前瞻性研究的Meta 分析顯示，與非生物制劑治療組相比，抗TNF 制劑可顯著降低內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率、嚴(yán)重內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率，提高維持緩解率［286］*。抗TNF 制劑是預(yù)防和治療CD 術(shù)后復(fù)發(fā)的有效藥物［287?288］，在手術(shù)前后使用相同的抗TNF 制劑對預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)有效［287］。ADA 和IFX在預(yù)防CD 術(shù)后內(nèi)鏡和臨床復(fù)發(fā)方面療效相似［289?290］。

VDZ 和UST 通常用于抗TNF 制劑治療失敗或有抗TNF制劑藥物禁忌證的CD 術(shù)后患者［291］。一項西班牙ENEIDA 數(shù)據(jù)庫的研究納入的病例中80% 為具有至少一項復(fù)發(fā)高危因素的CD 患者，結(jié)果顯示，CD 術(shù)后3 個月接受UST 和VDZ 治療，在手術(shù)后12 個月出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)的累積概率分別為32%和 30%，內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率（Rutgeerts 評分＞i1）分別為 42% 和 40%［292］*，與抗TNF 制劑療效相似［287］，提示UST 和VDZ 對預(yù)防CD 術(shù)后復(fù)發(fā)高危患者有效［292］。近期一項回顧性、多中心真實(shí)世界的研究觀察CD 術(shù)后早期予以抗TNF 制劑、VDZ 和 UST 預(yù)防的療效，包括297 例患者，其中224、39 和34 例患者分別接受抗TNF 制劑、VDZ 和UST 治療，1 年內(nèi)總體內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率為41.8%；在控制混雜因素后，抗TNF 組和其他組之間的內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［293］。

推薦理由：CD 術(shù)后1 年內(nèi)鏡檢查的患者中，CD 的復(fù)發(fā)率為72%［294］。內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)通常先于臨床癥狀，因此內(nèi)鏡檢查被認(rèn)為是CD 術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)［295］。術(shù)后6 個月內(nèi)鏡檢查時吻合口潰瘍深度和潰瘍環(huán)周范圍與術(shù)后18 個月復(fù)發(fā)相關(guān)［296］*。建議 CD 患者術(shù)后 6 個月復(fù)查內(nèi)鏡，以評估是否復(fù)發(fā)。早期結(jié)腸鏡檢查和針對內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的逐級治療，比單獨(dú)使用常規(guī)藥物治療更能預(yù)防CD 術(shù)后復(fù)發(fā)［280］。

如不能耐受內(nèi)鏡檢查，可用其他替代評估方法，如FC、腸道超聲、CTE、MRE 等。

前瞻性臨床試驗(yàn)顯示FC 檢測具有足夠的敏感性監(jiān)測腸切除術(shù)后CD 復(fù)發(fā)，其預(yù)測值可用于識別最有可能復(fù)發(fā)的患者，同時FC 水平可用于監(jiān)測CD 復(fù)發(fā)患者對治療的反應(yīng)［18］。

腸道超聲在檢測CD 術(shù)后方面具有較好的敏感性和特異性，并且與回腸結(jié)腸鏡有很好的相關(guān)性［57］。一項系統(tǒng)綜述和 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，腸道超聲在檢測術(shù)后復(fù)發(fā)方面的敏感性為 0.94，特異性為0.84；腸壁厚度≥5.5 mm 是預(yù)測術(shù)后嚴(yán)重復(fù)發(fā)（Rutgeerts 評分≥i3）的最佳閾值［297］。

CTE 是評估CD 患者回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)的可靠方法， CTE 可以作為內(nèi)鏡檢查的一個重要的補(bǔ)充工具來評估CD 的術(shù)后病程［298］。MRE 對評估CD 回結(jié)腸切除術(shù)后復(fù)發(fā)具有同樣價值［299］。

推薦理由：硫嘌呤類藥物主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、感染等，其中白細(xì)胞減少是亞洲人群最常見的不良反應(yīng)。2014 年韓國學(xué)者首先報道，NUDT15基因R139C 位點(diǎn)變異與硫嘌呤類藥物導(dǎo)致的早期白細(xì)胞減少顯著相關(guān)（OR = 35.6，P = 4.88×10-94），其預(yù)測硫嘌呤類藥物誘導(dǎo)的早期白細(xì)胞減少敏感性和特異性分別高達(dá)89.4% 和 93.2%［300］*。來自中國、日本及歐美人群的研究數(shù)據(jù)均證實(shí)該突變的意義［170，301?302］，且亞洲人群 T 等位基因突變頻率高達(dá) 13%，相比于TPMT 基因型，NUDT15 更適合作為亞洲人群用藥前篩查的基因標(biāo)志物［303］。此外，NUDT15 基因c.415C＞T、 c.36_37insGGAGTC 和c.52G＞A 突變也是硫嘌呤類藥物相關(guān)白細(xì)胞減少癥的危險因素［170］。大樣本隨機(jī)對照研究顯示，用藥前根據(jù)NUDT15 基因型進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整可顯著減少硫嘌呤相關(guān)白細(xì)胞減少［304］*。以上結(jié)果提示在亞洲人群中，用藥前檢測NUDT15 基因型可顯著減少白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。

6?硫鳥嘌呤核苷酸（6?thioguanine nucleotide，6?TGN）是硫嘌呤類藥物發(fā)揮治療作用的主要活性代謝產(chǎn)物，一項系統(tǒng)評價提示CD 緩解期患者6?TGN 濃度高于活動期患者。6? TGN 大于230 pmol/8×108 紅細(xì)胞（red blood cells，RBC）的患者臨床緩解率較高，其毒性閾值為450 pmol/8×108 RBC，因此推薦治療期間6?TGN 濃度為230 ~ 450 pmol/8×108 RBC［305］*。但研究的異質(zhì)性大，至今對6?TGN 的閾值和作用仍存爭議，且檢測要求較高，目前僅推薦有條件單位進(jìn)行硫嘌呤類藥物的濃度監(jiān)測。

推 薦 理 由 ：IFX 治 療 藥 物 監(jiān) 測（therapeutic drug monitoring，TDM）包 括 藥 物 濃 度 監(jiān) 測 及 抗 IFX 抗 體 （antibodies to infliximab，ATI）監(jiān)測［306］。TDM 方式分為主動 TDM 和被動TDM 兩種。主動TDM 是一種基于預(yù)定的血清藥物水平的個體化治療。一項隨機(jī)、平行組、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)共分析了挪威20 家醫(yī)院的454 例接受IFX 維持治療的成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、UC、CD或銀屑病患者，其中，227 例患者在IFX 維持治療期間主動 TDM 并對藥物實(shí)時調(diào)整劑量和間隔，該研究目標(biāo)藥物濃度為3 ~ 8 μg/ml，若抗藥抗體＞50 μg/L，則轉(zhuǎn)換治療方案；227例患者接受標(biāo)準(zhǔn) IFX 治療，未行 TDM。在觀察至 52 周時， TDM 組維持緩解率為73.6%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的55.9%（P＜0.001）［307］*。然而，來自該研究組的另一篇報道顯示，在治療30 周觀察終點(diǎn)時，主動TDM 的緩解率為50.5%，標(biāo)準(zhǔn)治療組的緩解率 53.0%，兩組之間緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.78）［308］*。TAXIT 研究觀察主動TDM 給患者帶來的臨床獲益，該研究將IFX 目標(biāo)谷濃度設(shè)定在3 ~ 7 μg/ml。對于谷濃度不足3 μg/ml 的患者，采取優(yōu)化治療的方式提高IFX谷濃度。經(jīng)過優(yōu)化治療，患者的臨床緩解率從65％提高至 88％（P = 0.02）［309］*。被動TDM 通常是對藥物療效欠佳或藥物失應(yīng)答的患者，在疾病活動時進(jìn)行的TDM。一項來自丹麥的隨機(jī)、單盲、多中心、對照研究，共納入69 例對IFX 繼發(fā)性失應(yīng)答的CD 患者，33 例患者依據(jù)TDM 結(jié)果（IFX 治療濃度≥3 μg/ml），而另外36 例患者基于臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療策略調(diào)整，結(jié)果顯示，兩組患者臨床緩解率分別為58% 和53%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.81），但前者醫(yī)療費(fèi)用明顯降低［310］。一項Meta 分析分析顯示，與被動TDM 相比，主動TDM 治療失敗率（RR = 0.46，95%CI：0.21 ~ 0.98，P = 0.04）和住院率（RR = 0.33，95%CI：0.21 ~ 0.54，P＜0.01）均顯著下降［311］*。

實(shí)施建議：與普通人群相比，CD 患者罹患結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standardized incidence ratio，SIR）更高（SIR=4.4， 95%CI：1.5 ~ 7.4），尤其是廣泛結(jié)腸受累的 CD 患者（SIR：18.2，95%CI：7.8 ~ 35.8）。隨著病程的延長，結(jié)直腸癌累積發(fā)病風(fēng)險逐漸升高，10 年、20 年和20 年以上的累積發(fā)病風(fēng)險分別為1%、2% 和5%［312］。一項大型隊列研究顯示，與正常人群相比，CD  患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險（HR=1.40，95%CI：1.27 ~ 1.53）及因結(jié)直腸癌死亡的風(fēng)險（HR=1.74，95%CI：1.54 ~ 1.96）更高；病程≥8 年的結(jié)腸受累的CD 患者具有更高的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險［313］*。IBD 相關(guān)結(jié)直腸癌約占結(jié)直腸癌年死亡率的2%，占IBD 患者年死亡率的10% ~ 15%［314］。以上流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示結(jié)直腸癌風(fēng)險在診斷為結(jié)腸受累的CD后8 ~ 10 年開始上升，因此，推薦所有結(jié)腸受累的CD 患者應(yīng)在疾病診斷超過8 年后常規(guī)接受結(jié)腸鏡檢查，以篩查腸道癌變。接受腸鏡篩查時，應(yīng)從多個結(jié)腸段進(jìn)行多部位腸黏膜活檢，特別是對炎癥部位潰瘍邊緣進(jìn)行活檢，以評估組織學(xué)疾病活動度和受累范圍，將有助于不典型增生的檢出，并指導(dǎo)未來的監(jiān)測間隔［315］。在初次腸鏡篩查后，后續(xù)腸鏡篩查的間隔時間可根據(jù)疾病風(fēng)險來決定。推薦高、中、低風(fēng)險患者腸鏡篩查的間隔時間分別為每年、每2 ~ 3 年、每5 年。建議在疾病緩解期進(jìn)行腫瘤篩查，以減少炎癥對腫瘤篩查的影響（圖1）［316］*。

一項Meta 分析顯示，CD 小腸癌的發(fā)病率為30/100 000人年［317］。CD 患者小腸癌的發(fā)生率為正常人群的10 倍［318］*。CD 相關(guān)小腸癌多為腺癌，多見于空腸下段和回腸，且與穿透和狹窄型疾病行為、既往手術(shù)史及病程相關(guān)。目前尚無明確證據(jù)支持對CD 小腸癌風(fēng)險進(jìn)行常規(guī)篩查，但是如果患者存在病史長、難治性、腸道狹窄或相關(guān)癥狀，需注意是否合并小腸癌變［316］。

CD 合并肛周病變患者肛周癌變的風(fēng)險增加，通常發(fā)生于診斷CD 25 年后及發(fā)現(xiàn)肛瘺10 年后［319］*。有限的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示CD 合并肛門鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率與正常人群相似［320］*。目前尚無足夠證據(jù)支持常規(guī)對CD 肛周癌變進(jìn)行篩查，但是臨床醫(yī)生應(yīng)該在日常實(shí)踐中注意可疑的肛周癥狀改變［316］。

實(shí)施建議：IBD 的營養(yǎng)障礙包括營養(yǎng)不良和營養(yǎng)風(fēng)險。營養(yǎng)不良是由于機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致營養(yǎng)供給、消化、吸收和需求不平衡的病理狀態(tài)，包括宏量營養(yǎng)素缺乏和微量營養(yǎng)素缺乏。營養(yǎng)風(fēng)險是指現(xiàn)存的或潛在的營養(yǎng)因素導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良預(yù)后結(jié)局的風(fēng)險。80% 以上的CD 患者存在營養(yǎng)不良或營養(yǎng)風(fēng)險［321?322］*。營養(yǎng)不良及營養(yǎng)風(fēng)險是導(dǎo)致不良預(yù)后的主要因素，包括住院時間延長、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加等。因此，應(yīng)常規(guī)對CD 患者進(jìn)行營養(yǎng)評估。營養(yǎng)風(fēng)險篩查的工具有多種，最常使用的是營養(yǎng)風(fēng)險篩查工具2002（NRS?2002），該評分旨在識別需要接受營養(yǎng)治療的目標(biāo)人群。對于營養(yǎng)不良的評估，尚需完善的營養(yǎng)評估，包括主觀和客觀兩部分。主觀評估多采用患者主觀整體評估量表（PG?SGA）作為評定工具。客觀評估指標(biāo)包括體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（含代謝指標(biāo)）及人體成分分析（含肌肉量及肌力）等［323］。目前常用全球領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)起的營養(yǎng)不良（GLIM）標(biāo)準(zhǔn)對營養(yǎng)不良進(jìn)行評估和分級［324］。

推薦理由：CD 患者常合并抑郁和焦慮［325?326］。一項Meta分析顯示，IBD 患者合并焦慮癥的比例為32.1%，合并抑郁癥的比例為 25.2%，其中 ，CD 患者合并焦慮 癥（OR=1.2， 95%CI：1.1 ~ 1.4）和抑郁癥（OR=1.2，95%CI：1.1 ~ 1.4）的風(fēng)險高于UC 患者［327］*。合并焦慮及抑郁與CD 患者全因住院率及醫(yī)療保健利用率增加相關(guān)［328］，且顯著增加治療升級、急診就診及不良預(yù)后的風(fēng)險［329］。因此，建議對CD 患者進(jìn)行心理健康狀態(tài)評估。目前最常用的篩選工具為醫(yī)院焦慮抑郁（HADS）量表及SCL?90 癥狀自評量表等。

一項隨機(jī)對照研究評估兩種心理干預(yù)療法對CD 患者抑郁和疾病活動度的影響［330］。161 例患有抑郁癥的CD 青少年患者被隨機(jī)分配接受3 個月的認(rèn)知行為療法或非指導(dǎo)性的支持性傾聽治療，結(jié)果顯示，與基線相比，兩種治療手段均可顯著降低兒童抑郁的量表評分（P＜0.0001）；且在非糖皮質(zhì)激素使用亞組中，與非指導(dǎo)性支持性治療相比，認(rèn)知行為療法能顯著降低兒童CD 活動指數(shù)（β=5.54，95%CI：0.49 ~ 10.06， P = 0.03），提示心理治療可作為CD 治療的有效輔助手段［330］。因此，一旦發(fā)現(xiàn)CD 患者存在心理問題時，應(yīng)及時與心理醫(yī)生溝通，必要時給予患者專業(yè)的心理和精神方面的治療。

盡管近年CD 的治療藥物取得很大進(jìn)展，但仍無法突破治療 的“ 天花板 ”，內(nèi)鏡下有效率報道大多在 40% ~ 60%［331?332］。除了目前已有的生物制劑及小分子藥物外，采用多靶點(diǎn)藥物及聯(lián)合治療難治性CD、糞菌移植、干細(xì)胞注射治療、探索新的治療靶點(diǎn)藥物等仍是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)［333?335］。多項研究表明，聯(lián)合生物制劑治療相對于單獨(dú)使用能夠提高治療效果［336?337］，Chapman 等［338］還提出生物制劑降階梯治療的策略。此外，2019 及2020 年國內(nèi)的兩項共識推薦干細(xì)胞局部注射可作為肛周CD 的有效治療手段［339?340］。新的生物制劑如抗白細(xì)胞介素23（IL?23）單抗及口服小分子藥物如鞘氨醇?磷酸受體調(diào)節(jié)劑有望在不久的將來應(yīng)用于臨床［341?345］。

未來，基于現(xiàn)代生物學(xué)的多組學(xué)研究，將有助于我們對 CD 的發(fā)病機(jī)制有更深的理解，并應(yīng)用于疾病分型、疾病進(jìn)展及藥物療效預(yù)測，從而提高療效，降低并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。