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撰文丨NINA 白塞病是一種慢性、多系統、具有反復發作和緩解過程的炎癥性疾病。近20年來，隨著免疫遺傳學的進展，通過基因組關聯研究和下一代測序技術，白塞病的診斷、鑒別診斷和治療也發生了顯著的變化[1]。近期，國際醫學期刊新英格蘭醫學雜志（NEJM）發表了一篇最新綜述，囊括了白塞病的流行病學、發病機制、臨床表現、鑒別與診斷以及新興的靶向治療觀點。本文將基于該綜述進行要點總結，以饗讀者[1]。 圖1.綜述于2月發表在NEJM
白塞病的流行病學因地理位置和族群而異。歷史上，土耳其是患病率最高的國家，每10萬人口中有420例[2]。在歐洲國家，白塞病的流行病學出現了從北到南遞增的梯度，北部國家的患病率在0.3至4.9例/10萬人口之間，而南部地區的患病率在1.5至15.9例/10萬人口之間[3]。白塞病在特定人群中存在家族聚集現象，尤其是早發型白塞病患者[5]。從年齡上，患者的平均診斷年齡約為30歲，大多數患者在15至45歲之間被診斷[6,7]。盡管白塞病的發病率在性別上沒有差異，但男性患者的病情可能更加嚴重[6,7]。長期以來，外在刺激，如微生物（細菌、病毒及其副產品）、食物（例如柑橘類水果、堅果和奶酪）、不良的口腔衛生和壓力被認為是白塞病的潛在發病誘因[8,9]。人類白細胞表面抗原（HLA-B）*51基因型被認為與白塞病易感性相關，薈萃分析顯示攜帶HLA-B*51基因人群患白塞病的可能性是非攜帶者的6倍[10]。與1型和17型輔助T細胞（Th1和Th17）極化有關的基因，如IL23R–IL12RB2、STAT4和IL10，也與白塞病相關[11,12]。免疫層面，白塞病的適應性免疫反應主要由CD4 T輔助淋巴細胞介導，Th1和Th17反應導致炎性細胞因子（如TNF-α，白介素17、23等）的產生，引發炎癥反應和中性粒細胞趨化[13-15]。圖2.外部因素與內部遺傳免疫共同構建白塞病發病機制白塞病的臨床表現具有顯著異質性，在整個疾病過程中可以重疊發生多個靶器官損害。根據不同靶器官受損的癥狀特點，NEJM的綜述將其臨床表現總結為6組：白塞病的診斷多基于臨床癥狀與影像學表現進行，由于其鑒別范圍非常廣泛，NEJM根據不同的靶器官損害總結了鑒別診斷疾病譜（表2）和主要的鑒別方法（表3）。由于臨床表現的異質性，白塞病患者的預后也有明顯個體化趨勢。但普遍來說，年輕男性一般具有較大的疾病負擔[6,7]，動脈受累與更高的疾病活動度也被認為與不良預后相關[7]。鑒于白塞氏綜合征臨床表現的異質性和患者病程的可變性，個體化、多學科治療十分必要。NEJM綜述認為，臨床醫生應評估每一組受累靶器官對治療的反應，治療的最終目的是及時控制炎癥，以防止復發和不可逆的器官損傷[16]。此外，NEJM回顧了根據不同受累器官進行治療策略選擇和調整的最新進展：秋水仙堿是白塞病皮膚、黏膜和關節表現的一線系統治療，用于預防黏膜和關節損害的復發。對于局部反復發作的患者，局部治療（包括使用局部糖皮質激素、抗炎漱口水和關節內糖皮質激素注射）也可能有益[1]。最近，磷酸二酯酶4抑制劑阿普米司特也被美國FDA批準用于白塞病頑固性口腔潰瘍的治療[17]。在一些臨床試驗中，硫唑嘌呤、沙利度胺、干擾素α和依那西普也表現出對白塞病的治療潛能[18]。IL-12/23單抗烏司奴單抗也在一項開放標簽的實驗中顯示出對秋水仙堿治療無效的難治性口腔潰瘍具有一定的療效[19]。治療白塞病眼部受累需要與眼科醫生密切合作，眼后段受累需要聯合糖皮質激素和全身免疫抑制劑進行治療，此外，孤立性前葡萄膜炎通常采用局部治療，但對于預后不良的患者（例如年輕男性患者和葡萄膜炎復發患者），可以考慮全身免疫抑制劑[16]。基于隨機對照試驗，TNF-α抑制劑阿達木單抗最近獲得FDA批準用于治療非感染性葡萄膜炎[20]。靜脈血栓癥的管理主要涉及免疫抑制劑的使用，抗凝劑的角色仍有爭議。治療的選擇取決于靜脈受累的部位以及患者是否患有急性或慢性血栓形成。治療選擇主要包括糖皮質激素，有時與傳統免疫抑制劑聯合使用，例如環磷酰胺、硫唑嘌呤或TNF抑制劑。治療急性神經實質性白塞病需要高劑量糖皮質激素以及免疫抑制劑，如環磷酰胺聯合硫唑嘌呤。一些研究支持在嚴重或難治性神經系統白塞病的首選治療中使用TNF抑制劑。一部分病例研究為使用TNF抑制劑作為嚴重或難治性神經白塞綜合征病例的一線治療提供了支持[21]。由于證據有限，處理白塞病的消化系統受累具有挑戰性。一線治療通常包括糖皮質激素和5-氨基水楊酸衍生物，對于中度到重度表現的患者，推薦使用硫唑嘌呤。對于難治性腸道病變，可以考慮使用TNF抑制劑或沙利度胺[16,21]。隨著白塞病的免疫機制的進一步闡明，其診斷與治療的局限性正逐漸打破。靶向免疫抑制劑如TNF抑制劑在白塞病治療中的價值逐漸凸顯。在對前沿治療策略進行總結的同時，NEJM也提出，白塞病的診斷標準目前仍不能較好地滿足臨床需求，有待學界進一步發現可靠的疾病標志物并開發診斷工具，而對于生物制劑治療白塞病，學界也需要重新制定療效評估策略。[1]Saadoun D, Bodaghi B, Cacoub P. 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