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文/莊時利和 鳳凰網《CC情報局》特約專家 核心提要： 1.上海長征醫院在2021年對一名接受過腎移植、有25年2型糖尿病病史的59歲男性進行了自體再生胰島移植治療，目前該患者已徹底脫離胰島素長達33個月。這是國際上首次利用干細胞來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴重受損糖尿病的病例報道。 2. 這項研究通過干細胞分化出胰島組織，并采用經皮肝門靜脈移植，實現疾病治療。患者在移植后接受長達116周的隨訪，他的影像檢查（上腹部MRI）和血液腫瘤標記物均未檢測到腫瘤形成。這一研究證明非致瘤性人內胚層干細胞來源的胰島組織，有望恢復嚴重2型糖尿病患者的胰島功能，并且沒有嚴重的不良反應。 3. 專家表示，從初步的研究結果看，這項研究成果對重癥糖尿病的救治具有巨大的科研意義和臨床潛在的應用價值。但現在研究成果還是初步的，需要積累更多病例以及更深入的臨床試驗，尤其要關注存活率和干細胞制品的長期安全性問題。由患者自己體內產生干細胞胰島，仍有可能被患者的免疫系統識別為外來物體并進行攻擊，需長期提防產生免疫排斥反應。
干細胞來源的自體再生胰島移植為何可以治愈25年糖尿病病史患者？它的原理是什么？ 上海一名接受過腎移植、有25年2型糖尿病病史的59歲的男性， 于2021年7月19日，在上海長征醫院接受了自體再生胰島移植治療。 目前，這名患者已徹底脫離胰島素長達33個月。 這是國際上首次利用干細胞來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴重受損糖尿病的病例報道。 這項研究日前在線發表在Nature旗下的Cell Discovery《細胞發現》上。 中國是糖尿病第一大國，患者多達1.4億，其中約4000萬需終身依賴胰島素注射治療。 這一療法的出現，是否意味著糖尿病可以治愈？糖尿病患者都可以利用干細胞來源的自體再生胰島移植嗎？鳳凰網《CC情報局》特約專家莊時利和對此進行了解讀。
在解讀這項研究之前，先簡單介紹一下胰島的一些基本知識。 我們先要區分一下胰臟、胰腺和胰島這三者的關系。 胰臟又被稱為胰腺，是一個長條形的器官，位于胃部的后下方，兼有內外分泌的功能，胰腺分泌的消化酶在食物消化過程當中起到中重要的作用。 而胰島實際上是胰腺內散在的一些細胞簇，每個細胞簇大概有三四千個細胞，僅占整個胰腺1%~2%的體積。 這些細胞簇星羅棋布，有點像大海中的島嶼，因此得名胰島（pancreatic islets）。而胰島中還含有四種不同的細胞，其中胰島β細胞分泌的是胰島素，這是人體中唯一一種降血糖的激素。 注意，人體內能升血糖的激素有很多種，但是能降血糖的只有這一種。 說到胰島素，大家自然會聯想到它和糖尿病的關系。糖尿病分兩種類型，簡單來說1型是胰島素分泌的絕對不足，2型主要是胰島素抵抗，后者占了所有糖尿病病例的90%以上。 但是隨著2型糖尿病的發展，胰島功能也會逐漸喪失，有超過30%的2型糖尿病患者最終需要外源胰島素治療。
以上這些知識并不復雜，但是它們決定了糖尿病發展和治療的基本策略。 上海長征醫院的這項研究，通過干細胞分化出胰島組織從而治療糖尿病，是過去二十年糖尿病治療領域的一個熱門方向，因為它可以有效解決胰島移植供體不足的問題。 這項研究中患者是一名59歲的男性，患有2型糖尿病25年，由于糖尿病的微血管并發癥，他的腎臟也逐漸衰竭，最終在2017年6月進行了腎移植。
但是從2019年11月開始，他的血糖變得難以控制，波動很大時高時低，血糖的變化水平介于3.66~14.60 mmol/L，而血糖過高或者過低對于健康都是有很大危害的。 由于擔心低血糖以及血糖控制不好導致的移植腎臟無法長期存活，這名患者同意進行E-胰島（E-islet）移植。 首先解釋一下什么是“E-胰島移植”，這個的全稱是自體EnSC分化的胰島組織移植。 EnSC是非致瘤性人內胚層干細胞（non-tumorigenic human endoderm stem cells）的意思。
大家可能有聽過另外一個詞，叫做人類多能干細胞（hPSC）。在動物實驗中，由人類多能干細胞產生的胰腺祖細胞或胰島組織已被證明能在糖尿病動物中存活、起效并逆轉高血糖。 但是hPSC的風險在于分化方向復雜，并且殘留的未分化細胞在體內可能有形成畸胎瘤的風險 ，因此后來的研究重點是通過其他類型的干細胞，比如上面提到的EnSC，這些細胞可能更適合作為胰島細胞的大規模生產。 研究人員采用的移植方式是經皮肝門靜脈移植，醫生將120萬個E-胰島移植進他的體內，并在手術之后通過混合膳食耐受性試驗（MMTT），監測他的內分泌功能以及糖尿病相關指標。 在這名59歲的糖尿病患者移植后長達116周（2年3個月）的隨訪期間，影像檢查（上腹部MRI）和血液腫瘤標記物均未檢測到腫瘤形成（這是研究人員重點監測、也是最為擔心的不良反應），這名患者出現的主要不良反應有： -移植后4~8周內出現暫時性腹脹和食欲不振； -可恢復的體重減輕（<5%，從80公斤下降至76公斤）。 最重要的是，移植后血糖控制的效果非常明顯。 在術后第二周，患者的血糖波動幅度就明顯縮小了，血糖控制水平也從56.7%提升至77.8%，嚴重高血糖和嚴重低血糖事件完全消失（直至隨訪結束），糖化血紅蛋白A1c水平從最初的6.6%下降至第85周的5.5%，以及第113周的4.6%。 患者術后的平均空腹時C肽水平（反映胰島功能的指標）比手術前提高了3倍，C肽和胰島素的分泌水平都有明顯的提升。 另外，患者在手術之后的外源胰島素需求量逐步減少， 到第11周時完全停止注射胰島素；口服降糖藥從第44周開始也逐漸減少，并在第48周（阿卡波糖）和第56周（二甲雙胍）時實現了停藥。 這項研究表明，在移植后兩年多的時間內，患者的血糖得到了非常有效的控制 ， 這證明非致瘤性人內胚層干細胞來源的胰島組織，有望恢復嚴重2型糖尿病患者的胰島功能，并且沒有嚴重的不良反應。
▎上海長征醫院器官移植中心主任殷浩教授。這項研究由他的團隊聯合中國科學院分子細胞科學卓越創新中心程新教授團隊共同進行。聯合團隊首席科學家程新于2012年在世界上首次建立了內胚層干細胞及其改良類型內胚層干細胞。還成功建立了GMP條件下的規模化定向分化體系，可實現規模化生產。在此基礎上，該團隊歷經十余年潛心研究，利用患者血液外周血單個核細胞（PBMC）重編程為自體誘導性多能干細胞（iPSC）細胞，并使用國際首創技術使之轉變為“種子細胞”即內胚層干細胞，最終實現在體外再造胰島組織。
干細胞來源的胰島移植，仍面臨存活率低與“致癌突變”等問題困擾 成功治愈一名有25年病史的糖尿病人，這無疑是一個振奮人心的消息。 單個胰島β細胞就可以感知細胞外的葡萄糖變化并分泌胰島素，因此這類移植不需要像心臟/腎臟等整個器官的移植那樣，需要非常復雜的手術流程，只要含有β細胞的胰島被移植到有利于與血流充分交換的部位，就有望實現功能性治愈。 不過，上海長征醫院器官移植科學術帶頭人丁國善對此表示：“從初步的研究結果看，這項研究成果對以后糖尿病的治療，尤其是重癥糖尿病的救治，是一個有相當大影響的發現，科研意義和臨床潛在的應用價值相當巨大。現在研究成果還是初步的，需要積累更多病例以及更深入的臨床試驗，通過持之以恒推進研究進展、開展更進一步的分析，下一步才能夠真正讓廣大長期依賴胰島素注射的糖尿病患者擁有新的治愈療法，目前還有很長的路要走”。 目前這類干細胞來源的胰島移植，仍面臨一些重大的問題： 首先是存活率問題。 由于胰島素產生和分泌的高代謝需求，β細胞特別容易受到壓力影響，在胰島移植的早期研究當中，有超過50%的胰島組織在移植之后死亡，其中重要原因是移植手術的應激反應（缺氧、營養缺乏和炎癥相關等）。 再有一個就是干細胞制品的長期安全性問題。 我們上面有提到hPSC的畸胎瘤風險，這也是所有干細胞分化所面臨的風險，細胞分化的方向仍然不是完全可以人為控制的，而不安全遺傳突變（特別是致癌突變）的積累可能會給這類干細胞移植產生重大安全風險（包括干細胞分化的胰島移植）。 在2015年，日本有一項使用誘導多能干細胞 (iPSC) 治療黃斑變性的臨床試驗，就因遺傳變異而暫停。 而最受關注的風險，還是來自于移植后的排斥反應。 實際上在2021年，哈佛大學干細胞研究所也完成了一例糖尿病的臨床試驗，實現全球首例使用干細胞療法治愈1型糖尿病。
▎ 據胰島移植資料分析1990-1999年間進行的237例人體胰島移植，第一型糖尿病病人術后一年不需注射胰島素治療者僅有11%。近年來胰島移植的成績已有大幅進步，如加拿大Alberta大學報告33位糖尿病病人，在采用 Edmonton Protocol的單獨胰島移植術后成功率達85%，但多數接受者需接受2次或以上的移植。且術后5年不需接受胰島素治療的比率降至10%。
但使用這個干細胞療法“治愈”1型糖尿病的美國患者，需要一直服用免疫抑制劑，否則他的免疫系統會對移植來的胰島細胞產生排斥反應。 這個問題同樣是上海長征醫院這名患者需要面對的，這名患者本身是一名腎移植患者，在2017年手術之后也需要使用抗排斥反應的藥物。 異體移植的自不必說，即便是使用iPSC等中間體干細胞，由患者自己體內產生干細胞胰島，它們仍有可能被患者的免疫系統識別為外來物體并進行攻擊。 雖然使用其他器官移植的抗排斥藥物（比如一些免疫抑制劑）可以保護這些移植的胰島組織，但是這些藥物的長期使用也可能產生不良作用，比如提高感染風險和癌癥風險。 我們不清楚的是，這些不良反應的風險與控制住血糖的獲益相比，究竟孰高孰低。
糖尿病患者需謹防打著干細胞名號坑蒙拐騙的不正規治療方式 當然各國的研究人員也在想辦法解決這些問題，例如用一些免疫調節生物材料和特殊封裝方式保護移植的胰島組織，使得胰島β細胞可以接觸到葡萄糖等小分子并釋放胰島素，但不與宿主的免疫細胞接觸。 以上這些問題，是干細胞移植治療糖尿病面臨的諸多挑戰，它們并非無解，只不過需要更多更加深入的臨床研究。 大家也要知道這些研究還處于很早期的階段，其中蘊含著很多風險，也要謹防其他一些打著干細胞名號坑蒙拐騙的不正規治療方式。 總而言之，中國科研人員的這項研究是全球糖尿病治療領域的一個進步，給2型糖尿病患者帶來了治愈希望。 |
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