循證指南

1．臨床表現(xiàn)：發(fā)病年齡多在中年及以上，男性多于女性。起病隱匿，主要表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸

困難，活動后明顯。大多數(shù)患者雙下肺可聞及吸氣末爆裂音(velcro噦音)，超過半數(shù)可見杵狀指(趾)。終末期可出現(xiàn)發(fā)紺、肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全的征象。

2．胸部HRCT：胸部x片診斷IPF的敏感性和特異性差，胸部HRCT是診斷IPF的必要手段。UIP的胸部HRCT特征性表現(xiàn)為胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影和蜂窩影，伴(或不伴)牽拉性支氣管擴張，磨玻璃樣改變不明顯，其中蜂窩影是診斷確定UIP型的重要依據(jù)。當胸部HRCT顯示病變呈胸膜下、基底部分布，但只有網(wǎng)格改變，沒有蜂窩影時，為可能UIP型。當胸部HRCT示肺部病變分布特征和病變性質(zhì)與上述情況不符時 為非UIP型，如廣泛微結(jié)節(jié)、氣體陷閉、非蜂窩狀改變的囊狀影、廣泛的磨玻璃影、實變影，或沿支氣管血管束為著的分布特點，均提示其他疾病。如UIP型改變合并胸膜異常，如胸膜斑、鈣化、顯著的胸腔積液時，多提示為其他疾病引起的繼發(fā)性UIP。IPF患者可見輕度的縱隔淋巴結(jié)腫大，短軸直徑通常<1．5 cm。

3．肺功能：主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或I型呼吸衰竭。早期靜息肺功能可以正常或接近正常，但運動肺功能表現(xiàn)PO2，增加和氧分壓降低。

4．組織病理學：對于HRCT呈不典型UIP改變，診斷不清楚，沒有手術禁忌證的患者需考慮外科肺活檢。IPF的特征性組織病理學改變是UIP，其主要病變?yōu)槔w維化，病變的程度及分布不均一。低倍顯微鏡下觀察，同時可見伴有蜂窩肺改變的瘢痕纖維化區(qū)域和病變較輕甚至正常的肺組織區(qū)域2。病變通常以胸膜下和間隔旁肺實質(zhì)為著。炎癥較為輕微，可有少量淋巴細胞和漿細胞間質(zhì)浸潤，伴Ⅱ型肺泡上皮細胞和細支氣管上皮細胞增生。纖維化區(qū)域主要由致密的膠原纖維組成，可見散在分布的成纖維細胞灶五。蜂窩肺區(qū)域由囊性纖維化的氣腔組成，通常襯附著細支氣管上皮細胞，腔內(nèi)有黏液和炎癥細胞填充。肺纖維化區(qū)域和蜂窩肺病變區(qū)域中的肺臟問質(zhì)可見平滑肌增生。

      UIP的病理鑒別診斷主要包括結(jié)締組織病相關性ILD、慢性過敏性肺炎、藥物性肺損傷和石棉肺等。 

診斷標準

(1)排除其他已知原因的ILD(例如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物毒性)。

(2)HRCT表現(xiàn)為UIP型(此類患者不建議行外科肺活檢)。

(3)已進行外科肺活檢的患者，根據(jù)HRCT和外科肺活檢特定的組合進行診斷。

治療

(一)非藥物治療

1．戒煙：大多數(shù)IPF患者是吸煙者，吸煙與疾病的發(fā)生具有一定的相關性，必須勸導和幫助吸煙的患者戒煙。

2．氧療：氧療可以改善患者的缺氧狀況。雖然沒有直接證據(jù)證明氧療可以影響伴有低氧血癥IPF患者的預后，但從慢性阻塞性肺疾病得出的間接證據(jù)表明，長程氧療對患者預后有顯著的改善作用。推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥(PaO2≤55 mmHg，1 mmHg=0．133 kPa，或SaO2≤88％)的IPF患者應該接受長程氧療，氧療時間>15 h／d。

3．機械通氣：對于預后不良的終末期肺纖維化患者，氣管插管機械通氣治療不能降低病死率。醫(yī)生應該權(quán)衡利弊，與患者及家屬充分溝通。機械通氣可能是極少數(shù)IPF患者進行肺移植之前的過渡方式。無創(chuàng)正壓通氣可能改善部分IPF患者的缺氧，延長生存時間。

4．肺康復：肺康復是針對有癥狀及日常活動能力下降的慢性肺疾病患者的一項干預手段，旨在減輕癥狀，改善機體功能，穩(wěn)定或延緩疾病發(fā)展，降低醫(yī)療花費。肺康復的內(nèi)容包括呼吸生理治療，肌肉訓練(全身性運動和呼吸肌鍛煉)，營養(yǎng)支持，精神治療和教育。肺康復已經(jīng)用于呼吸功能障礙的慢性阻塞性肺疾病患者的治療，IPF患者肺康復治療的研究雖然有限，大多數(shù)IPF患者可以推薦接受肺康復治療。但IPF患者肺康復的適應證、肺康復處方以及肺康復對患者肺臟病理生理、生活質(zhì)量和預后的影響值得進一步研究。

5．肺移植：不斷發(fā)展的肺移植技術已經(jīng)成為各種終末期肺疾病的主要治療手段之一。肺移植可以改善IPF患者的生活質(zhì)量，提高生存率，5年生存率達50％～56％。國內(nèi)已經(jīng)有多家醫(yī)療機構(gòu)開展肺移植，供體捐贈與資源共享網(wǎng)絡的逐步健全，臟器移植準人制度的建立與完善，使IPF患者篩選和等待肺移植的登記隨訪成為可能。推薦符合肺移植適應證的IPF患者納入等待名單，進行移植前評估。IPF接受肺移植的時機以及單肺或雙肺移植對IPF患者預后的影響，需要進一步研究。

(二)藥物治療

1．酌情使用的藥物：IPF尚無肯定顯著有效的治療藥物。根據(jù)近年來的隨機對照臨床試驗的結(jié)果，結(jié)合我國臨床實際情況，可以酌情使用下列藥物。(1)吡非尼酮：吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性。在動物和體外實驗中，吡非尼酮能夠抑制重要的促纖維化和促炎細胞因子，抑制成纖維細胞增殖和膠原沉積。吡非尼酮能夠顯著地延緩用力呼氣肺活量下降速率，可能在一定程度上降低病死率，但副作用包括光過敏、乏力、皮疹、胃部不適和厭食。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應用毗非尼酮治療。重度肺功能受損的IPF患者服用吡非尼酮治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進一步研究。(2)尼達尼布：是一種多靶點絡氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體及成纖維細胞生長因子受體。尼達尼布能夠顯著地減少IPF患者FVC下降的絕對值，一定程度上緩解疾病進程，希望可為IPF的治療增加選項。最常見的不良反應是腹瀉，大多數(shù)病情不嚴重，無嚴重不良事件發(fā)生。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應用尼達尼布治療。重度肺功能障礙的IPF患者服用尼達尼布治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進一步探討。(3)抗酸藥物：IPF合并高發(fā)的胃食管反流病，其中近半數(shù)患者沒有臨床癥狀。慢性微吸人包括胃食管反流是繼發(fā)氣道和肺臟炎癥的危險因素，可能引起或加重IPF。應用抗酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑或組織胺2受體拮抗劑，可能降低胃食管反流相關肺損傷的風險。雖然沒有足夠的證據(jù)證實抗酸藥物治療能夠延緩IPF肺功能的下降，抗酸治療也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率舊。但是鑒于慢性微吸人包括胃食管反流可能的肺損傷作用，IPF患者可以規(guī)律應用抗酸治療。IPF抗酸治療的有效性和安全性以及與抗纖維化治療藥物的相互作用，需要進一步研究。(4)N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸能夠打破黏蛋白的二硫鍵，降低黏液的黏稠度；高劑量(1800 mg／d)時，N-乙酰半胱氨酸在IPF患者體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽前體，間接提高肺臟上皮細胞襯液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N-乙酰半胱氨酸單藥治療可以改善IPF患者的咳痰癥狀，長期服用安全性好。在臨床試驗中，N-乙酰半胱氨酸單藥治療，對IPF患者FVC的下降沒有延緩作用，不能改善生活質(zhì)量，也不能降低IPF急性加重頻率和病死率。但對于部分TOLLIP基因表型的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸有一定療效。并且，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合毗非尼酮治療中晚期IPF患者優(yōu)于單用吡非尼酮。對于已經(jīng)應用N-乙酰半胱氨酸單藥治療的IPF患者，可以維持治療。

2．不推薦使用的藥物或治療方案：下列藥物或治療方案對于大多數(shù)IPF患者不推薦使用，醫(yī)生應根據(jù)臨床情況酌情掌握。(1)潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療：糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)聯(lián)合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸曾經(jīng)被認為是IPF的“標準治療”。IPF以肺纖維化改變?yōu)橹鳎に芈?lián)合免疫抑制劑治療缺乏理論依據(jù)。三藥聯(lián)合治療IPF患者，不能延緩疾病進展卻伴有諸多的副作用，或使原有合并癥如糖尿病、心腦血管疾病和骨質(zhì)疏松等惡化。不推薦應用潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療穩(wěn)定期的IPF。(2)抗凝藥物：肺纖維化形成中伴隨著血管內(nèi)皮的損傷，凝血系統(tǒng)激活、纖維蛋白沉積和纖溶異常。口服華法林治療IPF有可能增加病死率、出血等副作用。對于沒有合并靜脈血栓栓塞癥或心房顫動的IPF患者，不推薦長期應用抗凝藥物治療。(3)西地那非：西地那非是一種磷酸二酯酶5抑制劑，能夠改善IPF患者的生活質(zhì)量，但是不能延緩IPF疾病進展，也不能降低IPF急性加重頻率或病死率，可能帶來副作用和高昂的醫(yī)療花費。不推薦IPF患者應用西地那非治療。(4)波生坦和馬西替坦：波生坦和馬西替坦是雙重內(nèi)皮素-A、內(nèi)皮素-B拮抗劑，用于肺動脈高壓的治療，均不能延緩IPF疾病進展或降低病死率。不管IPF患者是否合并肺動脈高壓，均不推薦波生坦或馬西替坦治療。但是，合并肺動脈高壓是IPF患者死亡的獨立危險因素。由于IPF合并肺動脈高壓的治療研究資料有限，需要探討選擇適當?shù)乃幬镏委煼蝿用}高壓，評估其有效性和安全性。(5)伊馬替尼：伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制PDGFR，抑制肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化和增殖，抑制細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗肺纖維化作用。口服伊馬替尼不能延緩IPF疾病進展或降低病死率，可能帶來副作用和高昂的醫(yī)療花費刪。不推薦IPF患者應用伊馬替尼治療。

(三)IPF急性加重的治療

      由于IPF急性加重病情嚴重，病死率高，雖然缺乏隨機對照研究，臨床上仍然應用激素沖擊(甲潑尼龍500～1000 mg／d)或高劑量激素治療(潑尼松≥1 mg·kg-1·d-1)。激素的劑量、使用途徑和療程尚沒有形成一致的意見。也可以聯(lián)用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等。氧療、機械通氣和對癥治療是IPF急性加重患者的主要治療手段。

(四)姑息治療

      姑息治療的目的是減輕患者的癥狀，安慰患者，而不是治療疾病本身。姑息性治療的具體目標包括緩解軀體癥狀和減輕心理的焦慮和痛苦，給患者和家屬精神上的支持。根據(jù)不同患者的情況和需要，進行個性化的治療。對于終未期IPF患者，應給予臨終關懷。大多數(shù)IPF患者有咳嗽癥狀，咳嗽導致患者生活質(zhì)量下降。有吸煙史、呼吸困難嚴重、用力呼氣肺活量降低、氧合差，以及病情進展期的IPF患者更容易出現(xiàn)咳嗽癥狀。除了肺纖維化疾病本身，合并胃食管反流、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、上氣道綜合征，以及使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，也是IPF咳嗽的病因，應注意識別。根據(jù)不同的病因，給予針對性治療。反應停或吡非尼酮均可能減輕IPF患者的咳嗽癥狀。針對IPF目前尚無特效治療藥物，缺乏中醫(yī)藥治療循證醫(yī)學依據(jù)的現(xiàn)狀，可以酌情考慮以辯證施治的原則，采用中醫(yī)藥減輕IPF患者癥狀。

參考文獻

[1]葉俏,代華平.特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2016,39(06):427-432.