【原】免疫治療在乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌患者中的生存優(yōu)勢(shì)

隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的快速發(fā)展，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療極大地改變了傳統(tǒng)上由酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）主導(dǎo)的晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療方案。自納武單抗和帕博利珠單抗被證實(shí)對(duì)肝細(xì)胞癌的二線治療有效以來(lái)，全球范圍內(nèi)啟動(dòng)了越來(lái)越多的ICIs臨床試驗(yàn)。在IMbrave 150和ORIENT-32試驗(yàn)中，ICIs療法在一線治療中相比TKIs顯著提高了生存率。這些研究表明，免疫治療在提高肝細(xì)胞癌患者生存率方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，逐漸成為肝細(xì)胞癌治療的重要手段

在肝細(xì)胞癌的病因上，東西方患者存在顯著差異。亞洲患者主要有乙型肝炎病毒（HBV）背景，而西方患者則多為丙型肝炎病毒（HCV）和非病毒病因。這些不同的病因可能導(dǎo)致不同的致癌機(jī)制，并形成不同的免疫微環(huán)境，從而影響肝細(xì)胞癌患者對(duì)ICIs治療的反應(yīng)。在HIMALAYA試驗(yàn)中，曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗在HBV亞組中的總生存期（OS）優(yōu)勢(shì)顯著（分層HR = 0.64），而在HCV亞組中則不明顯（分層HR = 0.89）。COSMIC-312試驗(yàn)也顯示，ICIs療法在HBV亞組中的OS獲益比在整體人群、HCV亞組和非病毒亞組中更顯著。在這些研究中，HBV患者對(duì)ICIs療法的反應(yīng)普遍優(yōu)于其他病因的患者，顯示了ICIs療法在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者中的潛在優(yōu)勢(shì)。

近期一篇文章篩選了8篇符合PRISMA標(biāo)準(zhǔn)的II期或III期臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)探索了病因因素對(duì)肝細(xì)胞癌患者ICIs治療的影響。該研究通過(guò)分析這些研究數(shù)據(jù)以比較ICIs在不同病因的肝細(xì)胞癌患者中的療效差異。

8篇使用TKIs（索拉非尼或侖伐替尼）對(duì)照的一線治療研究被納入分析，共計(jì)5646名患者。五項(xiàng)試驗(yàn)（IMbrave 150、ORIENT-32、COSMIC-312、LEAP-002和SHR-1210-III-310）研究了ICIs聯(lián)合療法對(duì)比TKIs；兩項(xiàng)試驗(yàn)（CheckMate-459和RATIONALE-301）研究了ICIs單藥療法對(duì)比TKIs；一項(xiàng)試驗(yàn)（HIMALAYA）研究了ICIs聯(lián)合療法和單藥療法對(duì)比TKIs。

大多數(shù)患者在ORIENT-32、SHR-1210-III-310和RATIONALE-301試驗(yàn)中有乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌，分別占約94%、75%和63%。同時(shí)，在CheckMate-459、COSMIC-312和HIMALAYA試驗(yàn)中，非病毒背景的肝細(xì)胞癌患者數(shù)量相對(duì)較高，超過(guò)40%。八項(xiàng)研究中的大多數(shù)患者被分類(lèi)為巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）B或C期，且ECOG評(píng)分為0-1。

整體效果：ICIs療法顯著提高了整體人群的OS（HR = 0.78，p < 0.001）。

亞組分析：

HBV亞組（HR = 0.71，p < 0.001）顯示最佳效果。

HCV亞組（HR = 0.80，p = 0.003）。

非病毒亞組（HR = 0.8，p = 0.011）。

ICIs療法顯著提高了整體人群的OS，尤其是在HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者中，效果最為顯著（HR = 0.71）。相比之下，HCV和非病毒亞組的OS改善較小，但仍有顯著提高。這表明，ICIs療法在不同病因的肝細(xì)胞癌患者中均能提供生存優(yōu)勢(shì)，但在HBV相關(guān)患者中效果更為顯著。

整體效果：ICIs療法顯著改善了整體人群的PFS（HR = 0.78，p = 0.004）。

亞組分析：

HBV亞組（HR = 0.53，p < 0.001）風(fēng)險(xiǎn)最低。

HCV亞組（HR = 0.65，p = 0.011）。

非病毒亞組（HR = 0.81，p = 0.107）。

在PFS方面，ICIs療法在整體人群中表現(xiàn)出顯著的改善，特別是在HBV亞組中，PFS風(fēng)險(xiǎn)最低（HR = 0.53），這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了ICIs療法在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者中的有效性。相比之下，HCV和非病毒亞組的PFS改善較為有限，顯示了不同病因?qū)χ委燀憫?yīng)的差異。

整體效果：ICIs療法顯著提高了ORR：

整體人群（OR = 3.62，p < 0.001）。

HBV亞組（OR = 3.84，p < 0.001）。

HCV亞組（OR = 3.05，p < 0.001）。

非病毒亞組（OR = 2.99，p < 0.001）。

ICIs療法顯著提高了整體人群的ORR，HBV亞組的改善最為顯著（OR = 3.84），HCV和非病毒亞組的ORR也有顯著提高。這表明，ICIs療法在不同病因的肝細(xì)胞癌患者中均能提高緩解率，特別是在HBV相關(guān)患者中效果尤為突出。

聯(lián)合療法：

OS和PFS：在所有亞組中顯著提高，包括HBV亞組。

ORR：在所有亞組中顯著提高，HBV亞組效果尤為突出。

單藥療法：

OS和ORR：在不同病因亞組間無(wú)顯著差異。

聯(lián)合療法在所有亞組中均顯著提高了OS、PFS和ORR，特別是在HBV亞組中表現(xiàn)出更強(qiáng)的效果。相比之下，單藥療法在不同病因亞組間的效果無(wú)顯著差異。這表明，ICIs聯(lián)合療法在提高肝細(xì)胞癌患者生存率和緩解率方面具有更大的潛力，特別是在HBV相關(guān)患者中。

這些結(jié)果表明，ICIs療法在肝細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用具有顯著的療效，尤其是對(duì)HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者表現(xiàn)出更大的生存和緩解優(yōu)勢(shì)。病因的差異可能影響患者對(duì)ICIs治療的響應(yīng)，這可能與不同病因?qū)е碌拿庖呶h(huán)境變化有關(guān)。因此，在臨床實(shí)踐中，針對(duì)不同病因的肝細(xì)胞癌患者，特別是HBV相關(guān)患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用ICIs療法，尤其是聯(lián)合療法，以期獲得更好的治療效果。

參考文獻(xiàn)

Du Q, Yuan J, Ren Z. Hepatocellular Carcinoma Patients with Hepatitis B Virus Infection Exhibited Favorable Survival from Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Liver Cancer. 2023;13(4):344-354. Published 2023 Oct 30.