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抗腫瘤新藥的研發正聚焦于精準靶向腫瘤細胞的方法。其中，滋養層表面抗原 2 (Trop-2) 成為了一個重要的研究焦點。Trop-2 是一種 I 型跨膜糖蛋白，參與腫瘤細胞中的 Ca2+ 信號傳導。與正常組織相比，它在各種腫瘤組織中的表達量都很高，從而被認為是癌癥靶向治療的一個新型且有前途的分子靶點。迄今為止，Trop-2 的相關機制和功能已在多種實體瘤中得到廣泛研究。 此外，Trop-2 相關藥物也正在廣泛開發中。有許多 Trop-2 相關 ADC 藥物已表現出強大的抗腫瘤活性，如 Sacituzumab Govitecan(SG)和Datopotamab Deruxtecan (Dato-Dxd) ，目前正在進行多項研究和探索。 近期，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院王嫻教授和陸海琦教授在國際知名期刊 BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-REVIEWS ON CANCER （IF:11.2）上發表了一篇綜述。該文章回顧了 Trop-2 在實體瘤中的研究進展，梳理了 Trop-2 相關藥物的成分和原理，并總結了相關的臨床試驗結果。 Trop-2 是 GA733 基因家族的成員，也是腫瘤相關鈣信號轉導子 2（TACSTD2）基因的產物，它在大多數人類癌癥中高表達，但在正常組織中幾乎不表達，是癌癥治療的理想靶點。從結構上看，Trop-2 是一種 I 型跨膜糖蛋白，由 323 個氨基酸組成，其結構包括胞外區、跨膜區和胞質尾部。抗體藥物偶聯物（ADC）是一種高效、精準的抗癌治療策略，被稱為 「 魔法子彈 」。它由抗體、細胞毒性有效負載和化學接頭組成，能夠通過結合靶細胞表面的抗體-抗原，實現精準靶向殺傷作用，同時可產生 「 旁觀者效應 」 殺死周圍癌細胞。Trop-2 是一類內化的細胞膜受體，能夠讓靶向它的 ADC 藥物進入細胞內溶酶體并釋放更具細胞滲透性的細胞毒性有效負載，產生更強的旁觀者效應。例如，SG、Dato-DXd 和其他靶向 Trop-2 的 ADC 已被證明可產生旁觀者效應，并在多種實體瘤的臨床試驗中展示出良好療效。1、1981 年，人們在人類滋養層細胞中首次發現了 Trop-2，其抗體被認為有助于絨毛膜癌或生殖系統癌癥的診斷和治療。2、2002 年，Trop-2 被人類細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）識別為抗原，這意味著 Trop-2 在腫瘤識別中可能發揮著重要作用。此后，人們在多種癌癥中都能檢測到 Trop-2 的表達，包括前列腺癌、食管鱗狀細胞癌、卵巢癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌和肺癌等。3、2004 年，人們在前列腺癌中首次評估了放射性標記的 hRS7。 4、2010 年，有研究報道了 Trop-2 與細胞外調節蛋白激酶（ERK）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路的相互作用可以促進腫瘤發生，這標志著對 Trop-2 在腫瘤中的功能研究正式拉開序幕。 隨著研究的深入，首個與 Trop-2 相關的 ADC 2L-Rap-hRS7 的臨床前研究數據在 2010 年得以公布。之后，ADCs 被廣泛用于治療各種腫瘤患者，且不受腫瘤來源的限制。目前已有一些針對 Trop-2 的 ADC 藥物進入了臨床試驗階段，并在乳腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）等多種實體瘤中顯示出了良好的抗腫瘤效果。 不僅如此，Trop-2 在腫瘤發生和識別中也扮演著重要角色，其表達受到表觀遺傳機制和 EMT 轉錄因子的共同調節，能夠影響細胞增殖、凋亡以及侵襲轉移等多個過程。針對不同類型的癌癥，Trop-2 的定位和表達對預后的影響也會有所不同。目前，針對 Trop-2 的乳腺癌治療藥物正在開發中，遞送策略也在持續優化，針對 Trop-2 的靶向治療有望成為未來癌癥治療的新方向和新選擇。hRS7 是一種以小鼠 RS7-3 G11 抗體為前體的人源化抗 Trop-2 單克隆抗體。研究表明，hRS7 本身可誘導 ADCC 效應（抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用），對高表達 Trop-2 的腫瘤細胞具有強大的殺傷作用。據報道，大多數對 hRS7 治療敏感為女性生殖系統腫瘤，包括卵巢癌、子宮內膜癌、子宮漿細胞瘤和子宮內膜樣癌，這可能與女性生殖系統腫瘤中 Trop-2 的高表達水平有關。戈沙妥珠單抗 (Sacituzumab Govitecan，簡稱 SG 或 IMMU-132)SG 是一種抗體-藥物偶聯物，由人源化的抗 Trop-2 抗體（hRS7）與拓撲異構酶抑制劑（SN-38）結合而成，已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，用于治療既往接受過至少 2 種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌、既往接受過內分泌治療且 ≥2 線系統治療的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌和既往接受過含鉑化療和PD-1或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。SG 對不同實體瘤的敏感性主要取決于癌細胞中 Trop-2 的表達水平。在體外試驗中，SG 已顯示出對 CALU-3、CAPAN-1、BxPC-3 和 Colo205 等細胞株的抗腫瘤作用，這對治療各種上皮癌具有重要意義。目前，已有多項關于 SG 治療實體瘤的臨床研究獲得陽性結果： IMMU-132-01 研究 (NCT01631552)：這是一項 I/II 期多中心臨床試驗，評估了 SG 在中晚期上皮細胞癌患者中的抗腫瘤活性和耐受性。結果顯示，SG 在多種癌癥中都表現出明顯的療效，證實了 Trop-2 是實體瘤的廣譜靶點。ASCENT 研究(NCT02574455)：該研究為一項針對復發性或難治性轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)的隨機 III 期臨床試驗，比較了 SG 與醫生選擇的單藥化療（艾立布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）的療效。結果顯示，在轉移性三陰性乳腺癌患者中，SG 治療組的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)明顯長于單藥化療組（中位PFS：5.6 個月 vs. 1.7 個月，HR = 0.41，P＜0.0001；中位 OS：12.1 個月 vs. 6.7 個月，HR = 0.48，P＜0.0001）。ASCENT 研究的成功使 SG 成為全球首個獲批用于 mTNBC 治療的靶向 Trop-2 的 ADC 藥物。TROPiCS-02 研究 (NCT03901339)：該III期臨床研究旨在評估 SG 治療既往接受過內分泌治療且 ≥2 線系統治療的HR+/HER2-局部復發、無法手術或轉移性乳腺癌的療效和安全性。與醫生選擇治療 (TPC) 組相比，SG 組的 PFS 和 OS 明顯改善（中位 PFS：5.5 個月 vs. 4.0 個月，HR = 0.66，p = 0.0003；中位 OS：14.4 個月 vs. 11.2 個月，HR = 0.79，p = 0.020）。SG 組的 1 年無進展生存率是 TPC 治療組的三倍（21% vs. 7%）。上述結果表明，對于治療方案有限、預后較差的復發性或難治性 mTNBC 患者，以及接受過大量治療且內分泌耐藥的 HR+/HER2-患者，SG 在改善 mPFS 和 mOS 方面顯著優于醫生選擇的化療。 
SG 相關臨床研究 Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd, DS-1062a)Dato-DXd 也是一種以 Trop-2 為靶點的 ADC，其有效載荷為 DNA 拓撲異構酶 I 抑制劑 (DXd)。在與 Trop-2 特異性結合后，Dato-DXd 被內化到腫瘤細胞中，隨后轉運到溶酶體釋放 DXd。體外實驗顯示，DXd 能誘導腫瘤細胞的 DNA 損傷和凋亡。而在體內，DXd 的積累可導致腫瘤組織的 DNA 損傷。Dato-DXd 在多種表達 Trop-2 的異種移植腫瘤中顯示出強大的抗腫瘤活性，可促進腫瘤消退。 目前，有多項關于 Dato-DXd 治療實體瘤的臨床試驗正在進行： TROPION-PanTumor01 研究(NCT03401385)：該研究為 I 期臨床試驗，結果顯示，Dato-DXd 在經過多線治療和標準治療后疾病進展的 mTNBC 患者中繼續顯示出令人鼓舞的緩解效果。在 TROPION-PanTumor01 的 TNBC 隊列（44 例）中，Dato-DXd 的客觀緩解率 (ORR) 為 32%，而在拓撲異構酶 l 抑制劑初治患者中，ORR 更高，達 44%。在整個隊列中，Dato-DXd 的中位 PFS 和 OS 分別為 4.3 個月和 12.9 個月。在拓撲異構酶 l 抑制劑初治患者中，中位 PFS 和 OS 分別為 7.3 個月和 14.3 個月。BEGONIA 研究(NCT03742102)：是一項正在進行的 2 部分、開放標簽的 Ib/II 期研究，旨在評價度伐利尤單抗聯合其他治療（包括 ADC）用于晚期 TNBC 一線治療的療效和安全性。其中，隊列 7 評價了 Dato-DXd 聯合 PD-L1 抑制劑 Durvalumab 一線治療既往未經治療的不可切除的局部晚期或轉移性 TNBC 患者的安全性、耐受性和初步療效。2023 年 ESMO 大會上重磅公布了 BEGONIA 研究隊列 7 的最新數據顯示：與 2022 年 SABCS 報道的結果相比，Dato-Dxd+Durvalumab 一線的ORR 由 73.6% 進一步提升至 79%，其中 6 例患者 (10%) 達到完全緩解 (CR)，43 例患者獲得部分緩解 (PR)。中位持續緩解時間 (DoR) 為 15.5 個月，中位 PFS 為 13.8 個月。
Dato-DXd 相關臨床試驗 RN927C 也是靶向 Trop-2 的 ADC，由人源化的抗 Trop-2 hIgG1 抗體與抗體重鏈 C 端的 AclyS-VC-PABC-PF-06380101 連接有效載荷通過酶解過程連接而成。與上述 ADC 藥物相似，與 Trop-2 細胞外區域結合后，RN927C 會被內化到溶酶體中，并釋放載荷 PF-06380101，進而誘導細胞周期停滯并導致細胞死亡。在體內實驗中，一些胰腺癌、肺癌、卵巢癌和三陰性乳腺癌的 PDX 模型顯示，單次給藥 0.75-3 mg/Kg 具有強大的抗腫瘤活性，可使大多數誘導表達 Trop-2 的腫瘤持續消退，并且效果優于紫杉醇或吉西他濱的標準治療。在臨床前研究中，RN927C 的連接體在小鼠血液中表現穩定，表明其具有良好的安全性。綜合考慮療效和安全性，RN927C 有潛力成為實體瘤的有效治療藥物。Trop-2 IgG-Rap 在臨床前研究中也顯示出對三陰性乳腺癌出色的抗腫瘤效果和安全性，有望成為治療三陰性乳腺癌和其他表達 Trop-2 腫瘤的理想候選藥物。此外，還有針對 Trop-2 的其他 ADC 藥物，例如 SKB264、JS108 和 FDA018 等，相關的臨床研究也在積極進行中。由于惡性腫瘤的異質性和個體差異性，單一治療往往效果不佳。因此，探索藥物的聯合策略已成為抗腫瘤研究的熱點。ADC 與化療的結合基于細胞周期相互作用。EVOKE-02 研究顯示，SG 與帕博利珠單抗 ± 鉑類化療在 NSCLC 中表現出良好的安全性和抗腫瘤活性。這是首次報道針對 Trop2-ADC 與免疫檢查點抑制劑和鉑類化療聯合治療 NSCLC 的經驗。但在聯合使用時需注意給藥時機及藥物間的毒性疊加。目前，用于與 ADC 聯合治療的小分子抑制劑有 PARP 抑制劑(alazoparib、Rucaparib)、PI3K 抑制劑(Alpelisib)、微管抑制劑(Sabizabulin)、ATR 抑制劑 (Berzosertib)、CDK4/6 抑制劑 (Trilaciclib) 和 MCL1 抑制劑 (GS-9716) 。部分藥物組合在臨床前研究中已顯示出較好的療效，小分子抑制劑可能通過靶向 ADC 抗藥性或改變腫瘤表面抗原表位來提高療效，從而增加腫瘤對藥物的敏感性，但確切的作用機制尚未完全闡明。根據相關研究進展，與 Trop-2 ADCs 聯用的免疫檢查點抑制劑有 CTLA-4 單抗 (Ipilimumab) 、PD-1 單抗（帕博利珠單抗和納武利尤單抗）和 PD-L1 單抗（阿維魯單抗和阿替利珠單抗）。ADC 可通過誘導 CD8+ T 細胞浸潤腫瘤，增加腫瘤對免疫治療的敏感性，從而提高抗腫瘤療效。目前尚無 Trop-2 ADC 與抗血管生成藥物聯合應用的報道，但考慮到抗血管生成療法對腫瘤微環境的改善作用，這種組合可能具有巨大的抗腫瘤潛力?？寡苌芍委煹寞熜c腫瘤的發展階段密切相關，需結合腫瘤分型和分期、Trop-2 表達水平、腫瘤血管生成和腫瘤微環境免疫水平，制定更加科學、準確和個性化的腫瘤特征描述方法，以便為患者制定更有效的治療策略。ADC 與放療及內分泌治療的聯合也在研究中。例如，PRAG 3.0 的 II 期試驗是 RC48（一種靶向 HER2 的 ADC）聯合低分割放療、PD-1/PD-L1 抑制劑序貫 GM-CSF 和 IL-2 治療 HER2 陽性晚期難治性實體瘤 (NCT05115500)。這項試驗的結果將為 ADCs 聯合放療和免疫療法提供有力的證據。在聯合內分泌治療方面，TALENT 研究評估了 DS-8201 單藥或聯合內分泌治療對 HR+/HER2 低表達早期乳腺癌患者的臨床療效和安全性，盡管結果顯示 DS-8201 的療效與內分泌治療無關，但仍為 ADC 藥物組合提供了新的探索方向。盡管 Trop-2 靶向 ADC 藥物在多種實體瘤中表現出優異的抗腫瘤活性，但其在臨床應用中仍面臨諸多挑戰，包括復雜的藥代動力學特性、腫瘤靶向性和有效負載釋放不足、以及難以忽視的不良反應等。未來的研究方向將需要解決這些問題，并探索個體化抗癌治療的可能性。ADC 藥物半衰期更長，易受藥物間相互作用以及肝腎功能損害的影響。因此，發展準確、靈敏、可靠的藥物檢測方法至關重要。例如，超高效液相色譜-高分辨率質譜技術已成功用于測定小鼠血漿和腫瘤組織中的 SN-38 和 SN-38 G。ADC 藥物相對分子質量大，滲透腫瘤效率有限。研究表明，僅小部分 ADC 能到達腫瘤細胞。為提高療效，可制備抗體或雙特異性抗體以改善內化、腫瘤異質性和療效。在不良反應方面，中性粒細胞減少癥和腹瀉是 Trop-2 ADC 常見的兩種不良反應，對癥治療是解決耐受性的有效方案。有相關研究希望通過使用洛哌丁胺和粒細胞集落刺激因子來減少 SG 的不良反應并改善患者的耐受性。ADC 耐藥性的原因包括靶抗原表達下調或突變、內化途徑缺陷和溶酶體功能異常等等。上調靶抗原表達是克服耐藥性的有效方法之一。隨著治療手段和治療靶點的增多，如何為患者選擇最合適的治療策略成為難題。傳統的病理類型和臨床分期分類方法無法篩選出 Trop-2 靶向藥物的有效人群。因此，需要開發更個性化的腫瘤分型方法。一項名為 「 基因組學指導下的早期乳腺癌患者新輔助治療 」 的臨床試驗旨在為新輔助治療后有殘余腫瘤的高危乳腺癌患者提供分子定制的癌癥治療。該研究將納入 240 名符合條件的患者，并根據生物標志物如 PD-L1、PI3K、AKT、PARP、Trop-2 和 HER2 對患者進行分組治療。盡管該研究處于早期階段，但它可能成為乳腺癌精準治療的重要節點，并指出更精準的腫瘤分期策略是未來值得探索的方向。Trop-2 在癌細胞中高表達及并具有內化活性，是靶向治療的新型且有前景的分子靶點。針對 Trop-2 的藥物研發和臨床試驗已經取得了一系列進展，但仍面臨諸多挑戰有待解決。未來研究將進一步挖掘 Trop-2 的潛力和可能性，如將 Trop-2 ADC 與其他抗腫瘤療法相結合，以期為抗腫瘤治療提供更多有效的策略和方案。為了實現這一策略，未來可能需要建立一個新型的個性化腫瘤評估系統，包括分子分型和腫瘤微環境特征等，值得期待。參考文獻： [1]Qiu S, Zhang J, Wang Z, et al. Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023;1878(4):188902. doi:10.1016/j.bbcan.2023.188902
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