華西醫院畢鋒團隊發現新菌種Cori.ST1911，揭示高脂飲食促進結直腸癌新機制

高脂飲食可以促進腸癌發生與進展，這一觀點在流行病學研究及基礎研究中已有證實。研究表明，干細胞增殖以及炎癥、肥胖條件下脂肪因子的釋放是HFD促進CRC生長的主要因素。但腸道菌群作為腸癌發生的關鍵驅動因素之一，是否在HFD促進腫瘤發生發展的機制中扮演重要角色，仍缺乏詳盡的研究及明確證據。該項研究在HFD飼養的小鼠腸道微生物發現Coriobacteriaceae菌屬明顯富集，并首次從HFD小鼠糞便中成功發現并分離到一株具有明顯促腫瘤作用的小鼠腸道內源性菌株，將其命名為Cori.ST1911。深入研究證實該菌株作為被HFD富集的菌屬代表，在小鼠模型中通過破壞腸道屏障，上調CPT1A導致了酰基肉堿的蓄積，激活MAPK通路，促進結腸癌發展；研究團隊還從正常小鼠體內分離到一株內源性乳桿菌Lactobacillus.murinus（LA.mu730），通過恢復腸道屏障，拮抗Coriobacteriaceae的定植，逆轉其促癌作用（圖1）。

圖1　HFD通過富集Coriobacteriaceae菌屬促進小鼠結腸癌的發展；聯合Lactobacillus可以拮抗Coriobacteriaceae菌并逆轉其促癌作用

首先，該研究通過腸道微生物組學檢測發現高脂飲食的喂養使小鼠腸道中Coriobacteriaceae菌屬明顯富集；繼而從這些小鼠的糞便中分離到Coriobacteriaceae菌株Cori.ST1911，并進行了細菌分類學鑒定及全基因組測序，確認該菌種為引起Coriobacteriaceae菌屬富集的主要代表（圖2）。

圖2　Cori.ST1911的分離、細菌分類學鑒定及全基因組測序

通過小鼠原發結腸癌模型干預發現Cori.ST1911可以促進小鼠CRC的發生發展。隨后，進一步對Coriobacteriaceae菌促腫瘤的機制進行了探討，體內外實驗均發現Cori.ST1911可以促進左旋棕櫚酰基肉堿的蓄積，并上調CPT1A  mRNA水平，同時證實Cori.ST1911可以通過上調CPT1A促進酰基肉堿蓄積以及激活結腸癌細胞中MAPK通路，促進腸癌發展（圖3）。

圖3　Cori.ST1911通過上調CPT1A激活結腸癌細胞中MAPK通路

腸道菌群的研究亦遵從“生克相伴”的法則，即腸道菌群內部的相互作用和動態平衡體現了一種類似相生相克的復雜關系。該研究在健康小鼠體內分離得到一株新的內源性乳桿菌Lactobacillus.murinus，并發現其對Cori.ST1911在腸道內的定植有明顯拮抗作用；能夠明顯逆轉Cori.ST1911對小鼠腸道腫瘤的促進作用；體內及類器官實驗均證實其可維持腸壁屏障完整性并抑制MAPK通路的激活（圖4）。總之，該研究發現，HFD可通過引起腸道微生物中特定的菌屬失衡促進腫瘤發生發展，并對其具體分子機制進行了初步闡明，為結腸癌腫瘤的診斷或治療提供了新的菌群標志物，也為腸道益生菌進一步開發利用奠定了基礎。

圖4　聯合Lactobacillus可以通過修復腸道屏障逆轉Coriobacteriaceae 菌的促癌作用

周西坤研究員：腸道微生態失調被普遍認為是CRC的潛在致病因素，而高脂飲食（HFD）可以很大程度上影響腸道菌群組成，改變特定細菌類群的豐度。目前關于高脂調節腸道菌影響腸癌發生的研究大多限于對腸道菌群測序或代謝檢測等組學層面的分析，缺乏HFD富集腸道細菌從而促進CRC病理發展的直接證據及相關機制研究。鑒定特異腸道細菌類群、解析其生理特征、揭示其對結直腸腫瘤的調控機制并探討其應用潛能，是推進腸道菌群精準化研究的重點方向之一。新近畢鋒教授團隊從高脂喂養小鼠腸道中分離出一株Coriobacteriaceae屬的新菌株Cori.ST1911，經鑒定其為被高脂飼料富集的菌屬代表，在小鼠模型中通過上調CPT1A導致了酰基肉堿的蓄積，進而激活MAPK通路，促進結腸癌發展；而正常小鼠體內的乳桿菌Lactobacillus.murinus-730（LA.mu730）具有拮抗Coriobacteriaceae定植、促進腸道屏障恢復的作用。該研究有關新菌種Cori.ST1911和LA.mu730的發現，為腸道腫瘤的診斷和治療提供了新的靶點，同時也為結腸癌預防提供具有轉化潛力的候選益生菌。

NPJ Biofilms and Microbiomes屬于Nature旗下合作期刊（nature partner journals，NPJ），是生物工程與應用微生物/微生物學領域高質量期刊，致力于研究病毒組、細菌組和真菌組，包括跨廣泛學科的生物膜和微生物組研究，旨在發表高質量、經國際同行評審的微生物組學及生物膜相關研究論文，是我們投稿的第一意向期刊。在投稿四個月后獲得兩份審稿人細致有效的評審意見，對文章的創新性和科學性給予了正面評價并提出修改意見，其中包括提議補充Coriobacteriaceae聯合CPT抑制劑etomoxir處理作為對照組；HFD單獨喂養和HFD聯合酰基肉堿carnitine喂養的小鼠糞便中Coriobacteriaceae菌的豐度檢測，以闡明酰基肉堿和Coriobacteriaceae的富集之間的因果關系；以及建議補充腸道菌16S檢測Cori.ST1911對腸道整體微生態的影響等。該期刊編輯審稿認真負責，對文章細節要求尤為嚴格，同時為我們的文章提供了很多專業性指導意見，經過3輪外審修回及配合編輯反復修改最終該文章于1年后正式見刊。