快報 | 非結核分枝桿菌病: 新型候選藥物和再利用藥物研究進展

非結核分枝桿菌（nontuberculosis mycobacteria, NTM）是指麻風分枝桿菌和結核分枝桿菌復合群以外的分枝桿菌。在過去的幾十年間，NTM病的患病率在全球范圍呈現出日益增長的趨勢。在中國，NTM分離株在分枝桿菌陽性標本中的比例從1979年的4.3%上升至2010年的22.9%。NTM在自然界中廣泛分布，存在于土壤和水中。目前，分離鑒定到的NTM有200余種，大多數是非致病性的，約有30余種具有臨床相關性。

NTM對現有治療藥物耐藥日益成為國際公認的問題。其中，膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscess）病和鳥分枝桿菌復合群（MAC）病是最常見的NTM病，占所有非結核分枝桿菌肺病（NTM-PD）患者的90%以上。治療膿腫分枝桿菌感染的方案含有大環內酯類抗生素，包括克拉霉素和阿奇霉素。然而，由于治療期間出現的誘導性耐藥表型，大多數患者對這類抗生素反應不佳。大環內酯類耐藥的鳥分枝桿菌復合群肺病治療結果不佳，完成治療后1年內的全因死亡率約為10%。

然而，目前還沒有專門針對日益流行的NTM感染的藥物。目前，美國胸科學會推薦的所有用于NTM治療的藥物都來源于現有藥物的擴大適應征。在過去50年的結核病研究中，由于在開發新型藥物方面的挑戰，只有貝達喹啉（Bdq），德拉馬尼（Dlm）和普瑞瑪尼（pretomanid）是美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市的新藥。因此，挖掘現有抗生素的抗NTM活性對于NTM治療至關重要。在本文中，我們詳細闡述了新的具有強抗NTM活性的抗生素或化合物（表1）。

一、惡唑烷酮類藥物

惡唑烷酮類作用于細菌的23S核糖體上，并通過阻斷核糖體亞基上肽基轉移酶中心的tRNA來阻止細菌蛋白質合成。2000年，利奈唑胺（Lzd）成為第一個被批準的惡唑烷酮藥物。隨后，特地唑胺（Tzd）于2014年經FDA批準作為一種新型惡唑烷酮前體藥物上市。另一種有希望的藥物是蘇特唑胺（Szd，PNU100480），它是一種利奈唑胺的硫嗎啉類似物，初步證據顯示其對結核分枝桿菌具有優越的療效，在痰液和血液中液均具有殺菌活性。德帕唑胺（Dzd，LCB01-0371）是另一種新型惡唑烷酮類似物，在體外和動物感染模型中表現出對膿腫分枝桿菌有效。

上述4種惡唑烷酮類藥物均表現出對32種快生長分枝桿菌（RGM）標準菌株的體外抗分枝桿菌活性，對大多數菌種的MIC≤8 μg/ml。在這4種惡唑烷酮中，利奈唑胺和特地唑胺已被用于治療NTM感染，包括鳥分枝桿菌復合群、膿腫分枝桿菌、偶發分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌。與體外抗結核分枝桿菌活性一致，3例（67%）龜分枝桿菌＋膿腫分枝桿菌感染患者中有2例使用含利奈唑胺方案被治愈或臨床治愈。12例（58%）龜分枝桿菌＋膿腫分枝桿菌感染患者中有7例使用含特地唑胺方案被治愈或臨床治愈。

二、四環素類藥物

四環素類藥物作為基礎抗菌藥物已有70多年的歷史。這類藥物通過與30S核糖體亞基結合來抑制氨基酰tRNA與mRNA核糖體復合物的結合，進而阻斷細菌蛋白質合成。替加環素（Tgc）是臨床常用的四環素類藥物。但由于替加環素的高胃腸道不良反應，一些新的抗生素被研發用于克服替加環素的不良反應。其中，伊拉環素（Erc）和奧馬環素（Omc）在2018年獲得FDA的授權。另一種口服藥物沙瑞環素（Sac）是第一種窄譜四環素類藥物，用于痤瘡治療。

以往的研究已經證明替加環素對RGM有強的體外抗分枝桿菌活性，并且根據目前指南推薦使用替加環素治療膿腫分枝桿菌感染。除沙瑞環素外，其他四環素類藥物（如替加環素、伊拉環素、和奧馬環素）對27株RGM標準菌株的MIC值均≤0.5 μg/ml。Frizzell等報告了1例接受含奧馬環素方案治療后癥狀有所改善的龜分枝桿菌病患者；值得注意的是，95例（18%）膿腫分枝桿菌肺病患者中有17例出現培養陰轉；此外，藥物不良反應相對較輕，僅21.4%的患者出現惡心或嘔吐。口服給藥、高抗分枝桿菌活性和相對較低的藥物不良反應使奧馬環素成為治療膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌感染的潛在藥物。

三、二芳基喹啉類抗生素

二芳基喹啉類抗生素通過抑制氧化磷酸化所需的ATP合酶（由atpE編碼的c亞基）發揮作用。貝達喹啉是FDA于2012年批準的第一個用于治療耐多藥結核病（MDR-TB）的二芳基喹啉類化合物。最近，通過用5-苯基吡啶取代貝達喹啉的溴喹啉而形成的新的二芳基吡啶藥物蘇達吡啶（WX-081）也于2018年啟動臨床試驗，并且在QT間期上顯示出更好的安全性。自2022年以來，該藥作為結核病治療藥物（JYP0081M301）在中國被納入III期臨床試驗。以往的研究表明，貝達喹啉對所有測試的18種慢生長分枝桿菌（SGM；MIC值遠低于1 μg/ml）幾乎都具有較強的抗分枝桿菌活性，而貝達喹啉對測試的RGM標準菌株也表現出較強的體外抗分枝桿菌活性，大多數MIC值≤2μg/ml。

有幾項研究利用含貝達喹啉的方案治療NTM感染，包括膿腫分枝桿菌、鳥分枝桿菌復合群和偶發分枝桿菌。小樣本初步研究顯示貝達喹啉在鳥分枝桿菌復合群（n=6）或膿腫分枝桿菌（n=4）肺病患者中的潛在抗菌活性，60%的患者表現出微生物學應答。由于貝達喹啉具有很強的抗分枝桿菌活性，提示其可用于幾乎全部致病性NTM的治療，特別是難治性膿腫分枝桿菌、鳥分枝桿菌復合群感染。

四、硝基咪唑類藥物

硝基咪唑類藥物是一類通過抑制霉菌酸生物合成和阻斷細胞壁合成來抑制結核分枝桿菌的新型藥物。雙環硝基咪唑類藥物德拉馬尼最初于2014年獲歐洲藥物管理局批準用于治療成人MDR-TB。普托馬尼是2019年在美國獲得批準的第二種雙環硝基咪唑類藥物，用于治療成人廣泛耐藥結核病（XDR-TB）或無反應MDR-TB。

我們之前的研究表明，德拉馬尼對19種測試的SGM具有高度可變的抗分枝桿菌活性，且在11種SGM中MIC值均<0.25 μg/ml。但在堪薩斯分枝桿菌中觀察到相對較低的 MIC50（0.25 μg/ml）和 MIC90（1 μg/ml）。與德拉馬尼相似，普托馬尼在體外表現出較高的抗堪薩斯分枝桿菌活性。盡管在體外檢測到德拉馬尼和普托馬尼對堪薩斯分枝桿菌的高抑制效力，但迄今為止，德拉馬尼或含有普托馬尼的方案尚未用于治療NTM感染。因此，德拉馬尼或普托馬尼可能是耐藥堪薩斯分枝桿菌潛在的治療有效藥物。

五、氯法齊明（clofazimine, Cfz）

氯法齊明是一種傳統的疏水性利米諾苯嗪，自20世紀50年代以來一直用于麻風病的治療。盡管氯法齊明介導的抗分枝桿菌活性的確切機制仍未闡明，但細胞膜可能是其主要靶標。我們先前的研究表明，氯法齊明對不同的SGM標準菌株和臨床分離株具有良好的活性，大多數菌株的MIC值遠低于1μg/ml。

六、其他化合物

1.DprE1抑制劑：由于在分枝桿菌細胞壁中的關鍵作用，十四烯基磷酰-β-D-核糖氧化酶（DprE1）于2009年被確定為新型抗結核藥物靶標。目前，幾種DprE1抑制劑已被納入臨床試驗，包括BTZ-043、macozinone（MCZ，PBTZ169）、OPC-167832和TBA-7371。其中，BTZ-043和TBA-7371對NTM均無體外抗菌活性。在這些DprE1抑制劑中，OPC-167832即使在小鼠結核模型中使用單藥治療或與其他抗結核藥物的低劑量聯合治療均可顯示出優越的療效，這使其成為治療膿腫分枝桿菌感染的潛在抑制劑。

2.SPR720：SPR720是SPR719的前藥，是一種新型氨基苯并咪唑類藥物，通過靶向細菌 ATP酶亞基來抑制回旋酶活性。SPR719對41株鳥分枝桿菌復合群臨床株的MIC90和 MIC50值分別為≤2 μg/ml和≤1 μg/ml。最近，SPR720作為治療肺部NTM感染的新型口服藥物正在進行IIa階段臨床試驗。

3.GSK286：GSK286是一種針對結核分枝桿菌菌有體外活性的Leucyl-tRNA合成酶（LeuRS）抑制劑，并且正在進行用于抗結核治療的IIa期臨床試驗。GSK286對膿腫分枝桿菌顯示出強抗菌活性，對其MIC90為0.063 μg/ml，但對鳥分枝桿菌復合群無效，MIC50和 MIC90值均> 8 μg/ml。

4.吲哚-2-甲酰胺（ICs）衍生物：霉酸轉運蛋白MmpL3可以被一系列結構不相關的小分子抑制劑抑制。在這些MmpL3抑制劑中，ICs阻斷海藻酸單肌酸鹽向外膜的輸出，并能顯著抑制細菌生長。ICs是一種新型的化學支架材料，臨床前評價顯示其具有良好的抗結核分枝桿菌和NTM活性。最近報道了幾種針對NTM的MIC值為0.0039～8 μg/ml的新型ICs。由于MmpL3在調節細胞壁結構和組成方面的關鍵作用，推測靶向MmpL3的抑制劑可以提高其他藥物療效。

5.基于哌啶醇的化合物：哌啶醇化合物（PIPD1）通過抑制海藻糖單霉酸鹽的轉運，從而破壞細菌阿拉伯半乳糖的合成來發揮抑菌作用。PIPD1對幾種分枝桿菌有抑菌活性，包括膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌和恥垢分枝桿菌（MIC值均< 1 μg/ml）。其中，PIPD1對膿腫分枝桿菌有很強的體外抑菌活性，對32株膿腫分枝桿菌分離株的MIC值均< 0.125 μg/ml。此外，研究還發現PIPD1在THP-1巨噬細胞中具有高水平的抗分枝桿菌活性，在6 μg/ml（48×MIC）濃度下可使細菌載量降低2log₁₀ CFU。在膿腫分枝桿菌感染斑馬魚模型中給予 PIPD1（3 μg/ml，72 h）可降低細菌負荷并增加感染胚胎的存活率。

面對日益增加的全球NTM感染，發現新的抗NTM藥物是至關重要的。貝達喹啉和氯法齊明等抗結核藥物已顯示出良好的體外抗NTM活性，并已應用于NTM臨床治療。化合物包括 OPC-167832，在涉及常見致病性NTM的臨床試驗中也顯示出良好的體外抗菌活性。因此，這些藥物或化合物在NTM治療中具有改善患者預后的潛力。盡管體外和臨床前試驗已經檢測到許多對NTM感染具有潛在治療效果的化合物，但目前仍迫切需要進行臨床試驗來評價其在NTM病治療中的療效。對NTM感染的日益關注已促使在相關藥物研發方面加大了投入，相信未來將有更多的用于治療NTM病的藥物。