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最新研究揭示生姜抗衰老的12種神奇機(jī)制! 近日,《生物分子》(Biomolecules)發(fā)表了一篇重磅綜述文章,系統(tǒng)總結(jié)了生姜及其活性成分在抗衰老方面的最新研究進(jìn)展。該文由波蘭科學(xué)院遺傳學(xué)與動(dòng)物生物技術(shù)研究所等機(jī)構(gòu)的科研人員聯(lián)合撰寫,發(fā)表于2024年8月2日。 重點(diǎn)提示: 該綜述首次從12個(gè)衰老標(biāo)志物的角度,全面闡述了生姜的抗衰老作用機(jī)制。 大量臨床前研究表明,生姜對(duì)營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、慢性炎癥和腸道菌群失衡等衰老標(biāo)志物具有顯著改善作用。 人體臨床試驗(yàn)也初步證實(shí)了生姜在改善營(yíng)養(yǎng)感知、慢性炎癥和腸道菌群失衡方面的潛力。 生姜中的多種活性成分如6-姜辣素、6-姜酚等通過(guò)多重作用機(jī)制發(fā)揮抗衰老效果。 該綜述為未來(lái)開(kāi)發(fā)生姜相關(guān)的抗衰老保健品和藥物提供了理論依據(jù)。
下面是這篇重要綜述的主要內(nèi)容: 一、研究背景 生姜(Zingiber officinale Roscoe)作為一種傳統(tǒng)藥用和食用植物,在許多國(guó)家的民間醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用。近年來(lái),大量臨床前和臨床研究都證實(shí)了生姜在多種與年齡相關(guān)的疾病中具有潛在的治療作用。更重要的是,一些研究還發(fā)現(xiàn)生姜具有延長(zhǎng)壽命的效果。例如,在秀麗隱桿線蟲(chóng)模型中,生姜提取物和6-姜辣素都顯示出延長(zhǎng)壽命的作用。果蠅模型研究也得出類似結(jié)論。 基于這些有趣的發(fā)現(xiàn),本綜述旨在全面回顧生姜及其生物活性成分對(duì)12個(gè)公認(rèn)的衰老標(biāo)志物的影響,深入探討其背后的分子機(jī)制和細(xì)胞信號(hào)通路,以期為生姜在抗衰老領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。 
二、生姜對(duì)基因組不穩(wěn)定性的影響 基因組不穩(wěn)定性是衰老的重要特征之一,表現(xiàn)為各種遺傳損傷如點(diǎn)突變、DNA單鏈和雙鏈斷裂、DNA片段缺失或易位、端粒縮短以及染色體和核結(jié)構(gòu)的改變。這些損傷可能由外源性因素(化學(xué)、物理或生物)或內(nèi)源性過(guò)程(如氧化代謝過(guò)程或DNA復(fù)制錯(cuò)誤)引起。隨著年齡增長(zhǎng),DNA修復(fù)和維護(hù)機(jī)制的效率下降,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加。 多項(xiàng)研究表明,生姜及其活性成分具有顯著的抗氧化和清除自由基的作用,可以有效對(duì)抗氧化應(yīng)激導(dǎo)致的DNA損傷。例如: 一項(xiàng)體外研究比較了生姜主要活性成分6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚和6-姜辣素的抗氧化能力,結(jié)果顯示6-姜辣素在清除DPPH自由基、超氧陰離子和羥基自由基方面最為有效。 在大鼠模型中,口服生姜乙醇提取物(每天100、200、300 mg/kg體重,持續(xù)21天)顯著增強(qiáng)了抗氧化防御機(jī)制,提高了肝臟谷胱甘肽水平以及谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性。 在人體臨床試驗(yàn)中,接受中高致吐性化療的實(shí)體瘤患者服用標(biāo)準(zhǔn)化6-姜酚膠囊(每天20 mg)后,血液中抗氧化酶水平和非酶抗氧化劑谷胱甘肽水平顯著升高,氧化標(biāo)志物水平降低。
此外,生姜的抗炎作用也可能有助于保護(hù)基因組穩(wěn)定性,因?yàn)槁匝装Y可導(dǎo)致DNA損傷,最終引發(fā)癌癥。多項(xiàng)研究證實(shí)了生姜對(duì)促炎酶如脂氧合酶和環(huán)氧合酶-2(COX-2)以及NF-κB通路的抑制作用。 總的來(lái)說(shuō),現(xiàn)有研究強(qiáng)烈支持生姜通過(guò)抗氧化和抗炎作用保護(hù)基因組穩(wěn)定性,從而發(fā)揮抗衰老效果。 三、生姜對(duì)端粒長(zhǎng)度的影響 端粒是位于染色體末端的核蛋白結(jié)構(gòu),由重復(fù)的DNA序列組成,對(duì)維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要。每次細(xì)胞分裂時(shí),端粒都會(huì)縮短一小段。隨著時(shí)間推移,端粒逐漸縮短,最終導(dǎo)致染色體損傷,細(xì)胞失去分裂能力進(jìn)入衰老狀態(tài)。端粒長(zhǎng)度縮短與許多年齡相關(guān)疾病和非傳染性疾病有關(guān)。 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致端粒縮短的重要因素之一。一項(xiàng)研究表明,富含抗氧化omega-3脂肪酸的飲食可以減緩端粒縮短速度,而缺乏這些抗氧化劑會(huì)加速端粒縮短。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),缺乏抗氧化劑的女性端粒更短,患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。 鑒于生姜強(qiáng)大的抗氧化作用,研究人員推測(cè)它可能有助于保護(hù)端粒。一些初步研究結(jié)果支持這一假設(shè): 生姜乙酸乙酯提取物可以抑制人端粒逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)和c-Myc在A549肺癌細(xì)胞中的表達(dá)。 生姜中的6-姜辣素和6-帕拉多能抑制A549肺癌細(xì)胞中hTERT的表達(dá)和端粒酶活性。 長(zhǎng)期暴露于低細(xì)胞毒劑量的生姜提取物(5和10 μg/mL)可導(dǎo)致A549癌細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短,誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,并降低克隆形成能力。
這些發(fā)現(xiàn)表明,生姜可能通過(guò)抑制端粒酶活性和誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老來(lái)發(fā)揮抗癌作用。然而,需要進(jìn)一步研究來(lái)確定生姜對(duì)正常細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的影響。 四、生姜對(duì)表觀遺傳改變的影響 表觀遺傳學(xué)研究基因活性和表達(dá)調(diào)控的功能性和可遺傳性改變,這些改變不涉及DNA序列的改變,但可能受環(huán)境因素影響。表觀遺傳修飾主要通過(guò)DNA甲基化、miRNA表達(dá)和組蛋白修飾等機(jī)制實(shí)現(xiàn),在維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。 一些研究表明,生姜及其生物活性成分可能影響表觀遺傳調(diào)控: 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),6-姜辣素(0.3或1 μM預(yù)處理2小時(shí))可阻斷苯腎上腺素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)的大鼠原代培養(yǎng)心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞中的組蛋白H3K9乙酰化。在小鼠口服實(shí)驗(yàn)中,6-姜辣素(每天口服0.2 mg/kg或1 mg/kg,持續(xù)8周)也抑制了橫向主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的左心室肥大和左心室收縮功能障礙進(jìn)展。 體外組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),6-姜辣素可直接抑制p300-HAT活性,呈劑量依賴性。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),生姜水提取物(10-100 μg,作用24-72小時(shí))可調(diào)節(jié)人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中與乳腺癌干細(xì)胞相關(guān)的miRNA表達(dá)。具體表現(xiàn)為恢復(fù)了抑癌miRNA miR-200c、miR-30a和miR-128的表達(dá),顯著降低miR-200C啟動(dòng)子甲基化,同時(shí)增加LINE1序列的甲基化(與全基因組DNA甲基化相關(guān))。
這些發(fā)現(xiàn)表明,生姜可能通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白修飾、miRNA表達(dá)和DNA甲基化等表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮抗衰老和抗癌作用。然而,目前的研究主要集中在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型,還需要更多人體研究來(lái)驗(yàn)證這些效果。 五、生姜對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡的影響 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)(proteostasis)指細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝的平衡調(diào)控。衰老本身以及一些與年齡相關(guān)的疾病(如阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病和白內(nèi)障)都與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān),導(dǎo)致氧化、糖基化、錯(cuò)誤折疊或泛素化的蛋白質(zhì)積累,形成胞外斑塊或胞內(nèi)包涵體。 多項(xiàng)研究表明,生姜及其活性成分可能有助于維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài): 在AlCl3誘導(dǎo)的大鼠阿爾茨海默病模型中,生姜水提取物(108和216 mg/kg體重/天,口服12周)顯著改善認(rèn)知功能、心理狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)活動(dòng),并減少了淀粉樣斑塊的形成。 在MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森病模型中,6-姜辣素(10 mg·kg?1·d?1,口服3天)可逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和運(yùn)動(dòng)遲緩的變化,并恢復(fù)黑質(zhì)致密部和紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元的損失。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),生姜提取物和6-姜辣素(生姜提取物30、100、300 mg/kg,6-姜辣素10 mg/kg,灌胃15天)可保護(hù)MPTP破壞的小鼠結(jié)腸緊密連接蛋白,抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶-2、TNF-α和IL-1β,并抑制MPTP誘導(dǎo)的腸道多巴胺能神經(jīng)元損傷。 體外研究表明,生姜甲醇提取物可抑制糖基化和熱誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)變性,這可能是其抗炎作用的潛在機(jī)制之一。
這些研究結(jié)果表明,生姜可能通過(guò)多種機(jī)制維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),包括抑制蛋白質(zhì)氧化和糖基化、保護(hù)神經(jīng)元、維持腸道屏障完整性等。這些作用可能有助于預(yù)防和改善與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。 六、生姜對(duì)自噬功能障礙的影響 大自噬(macroautophagy)是細(xì)胞內(nèi)一種重要的降解過(guò)程,通過(guò)將細(xì)胞質(zhì)成分包裹在雙層膜囊泡(自噬體)中,并與溶酶體融合進(jìn)行降解。這一過(guò)程對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對(duì)壓力條件(如能量或營(yíng)養(yǎng)匱乏)至關(guān)重要。隨著年齡增長(zhǎng),自噬功能下降,這與多種年齡相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)。而刺激自噬的干預(yù)措施已被證明可以延長(zhǎng)壽命。 研究表明,生姜及其活性成分可能通過(guò)調(diào)節(jié)自噬發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng): 在糖尿病大鼠模型中,富含姜酚的生姜提取物(占總飲食的0.75%,持續(xù)8周)改善了葡萄糖耐受性并增加了胰腺胰島素含量。這部分歸因于改善腸道完整性和線粒體功能,包括增加腸道組織中緊密連接蛋白(Claudin-3)和抗氧化能力(SOD1)基因的表達(dá),以及調(diào)節(jié)線粒體融合(MFN1)、分裂(FIS1)、生物發(fā)生(PGC-1α, TFAM)、自噬(LC3B, P62, PINK1)和炎癥(NF-κB)相關(guān)基因的表達(dá)。 體外研究發(fā)現(xiàn),6-姜酚(10-40 μM預(yù)處理24小時(shí))可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞自噬,從而保護(hù)細(xì)胞免于過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的凋亡。這提示6-姜酚可能有助于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(內(nèi)皮細(xì)胞凋亡促進(jìn)的病理過(guò)程)。 6-姜酚還通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體和凋亡,并通過(guò)TRPV1/FAF1復(fù)合物解離介導(dǎo)的自噬,顯示出治療缺血再灌注損傷的潛力。
多項(xiàng)研究表明,生姜的一些活性成分可通過(guò)誘導(dǎo)自噬發(fā)揮特異性抗癌作用。例如:
6-姜辣素通過(guò)抑制AKT/mTOR通路誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞和宮頸癌HeLa和SiHa細(xì)胞的自噬。 6-姜辣素還可增強(qiáng)幾種化療藥物在缺氧/無(wú)糖條件下對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的抗癌作用,通過(guò)增加凋亡和自噬。 6-姜酚可誘導(dǎo)HeLa癌細(xì)胞中依賴于caspase-3的凋亡和自噬。 姜黃素通過(guò)誘導(dǎo)自噬和抑制PI3K/AKT/mTOR通路及caspase-2,抑制人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞的生長(zhǎng)。 姜烯酮可激活人激素難治性前列腺癌細(xì)胞的凋亡和自噬。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)自噬,包括改善代謝功能、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎和特異性抗癌作用等。這種多靶點(diǎn)的自噬調(diào)節(jié)作用可能是生姜抗衰老效果的重要機(jī)制之一。 七、生姜對(duì)營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)的影響 營(yíng)養(yǎng)感知通路在衰老過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,它們可以通過(guò)藥物和飲食干預(yù)進(jìn)行調(diào)節(jié)。隨著年齡增長(zhǎng),這些通路變得失調(diào)并失去效力。一些關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)感知通路包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、AMP激活蛋白激酶(AMPK)和sirtuins。這些通路在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期、DNA復(fù)制、自噬、應(yīng)激反應(yīng)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。 多項(xiàng)研究表明,生姜及其活性成分可以有效調(diào)節(jié)這些營(yíng)養(yǎng)感知通路: IGF-1/胰島素信號(hào)通路:
在秀麗隱桿線蟲(chóng)模型中,生姜提取物通過(guò)胰島素/IGF-1信號(hào)通路延長(zhǎng)壽命23.16%。 人體研究發(fā)現(xiàn),口服生姜可抑制肥胖乳腺癌患者的IGF-1水平。 多項(xiàng)研究證實(shí)生姜在糖尿病背景下對(duì)胰島素信號(hào)通路有益影響。例如,6-姜酚可改善小鼠砷誘導(dǎo)的胰島素信號(hào)受損。 人體臨床試驗(yàn)一致表明,生姜補(bǔ)充可改善2型糖尿病患者的血糖水平。
mTOR通路:
AMPK和sirtuins通路:
蒸汽生姜提取物通過(guò)激活A(yù)MPK-SIRT1減少肝臟脂肪變性和脂肪細(xì)胞代謝功能障礙。 姜烯酮通過(guò)激活A(yù)MPK和sirtuins (SIRT1)對(duì)抗高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖。 6-姜酚促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞棕色化,上調(diào)SIRT1和p-AMPK/AMPK。 6-姜酚在高脂飲食大鼠中表現(xiàn)出降血糖作用,與增加磷酸化(激活)AMPK-α1和sirtuin-6相關(guān)。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分可以通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)感知通路,包括抑制IGF-1/胰島素和mTOR信號(hào),同時(shí)激活A(yù)MPK和sirtuins。這種多靶點(diǎn)的營(yíng)養(yǎng)感知調(diào)節(jié)作用可能是生姜抗衰老和改善代謝功能的重要機(jī)制。 八、生姜對(duì)線粒體功能障礙的影響 線粒體功能障礙是衰老的重要標(biāo)志之一。隨著年齡增長(zhǎng),線粒體膜電位下降,導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少,同時(shí)伴隨炎癥分子和活性氧簇(ROS)的激活,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。mtDNA點(diǎn)突變和大片段缺失的增加是衰老線粒體的一個(gè)顯著特征,這些突變通常源于靠近ROS源的氧化損傷。 多項(xiàng)研究表明,生姜及其活性成分可以改善線粒體功能: 在高脂飲食和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中,富含姜酚的生姜提取物(占飲食0.75% wt/wt,持續(xù)8周)可增強(qiáng)胰島素生產(chǎn),改善腸道完整性,并對(duì)抗線粒體功能障礙。它通過(guò)增加Claudin-3表達(dá)增強(qiáng)腸道屏障功能,抑制線粒體氧化應(yīng)激和炎癥。此外,它還影響線粒體融合和分裂的平衡,通過(guò)PINK1/Parkin通路觸發(fā)線粒體自噬,并調(diào)節(jié)PGC-1α和TFAM的表達(dá)。 在高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠中,生姜水提取物補(bǔ)充(占飲食0.25%或0.5%,持續(xù)14周)減少體重增加,增加骨骼肌中線粒體大小和mtDNA含量,上調(diào)PGC1α、NRF1和Tfam mRNA表達(dá)。 在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中,蒸汽生姜提取物(每天40 mg/kg或80 mg/kg,口服灌胃,持續(xù)8周)抑制了棕色脂肪組織的白色化,防止了線粒體功能障礙,恢復(fù)了減少的線粒體DNA、酶活性和產(chǎn)熱基因如UCP1的表達(dá)。 在Balb/c小鼠中,生姜水提取物(在飲用水中2 g/kg,持續(xù)7天)增加了氧耗、肩胛間溫度和肌肉、肝臟中的線粒體DNA拷貝數(shù),同時(shí)增加了與氧化磷酸化相關(guān)的蛋白表達(dá)和與AMPK/PGC1α信號(hào)通路相關(guān)的蛋白在肌肉、肝臟和棕色脂肪組織中的表達(dá)。 在老年(22個(gè)月齡)大鼠中,6-姜酚處理(0.05或0.2 mg/kg,每天一次口服灌胃,持續(xù)7周)對(duì)抗了與年齡相關(guān)的肝臟脂肪變性,增加脂肪氧化,減少脂肪合成,并改善肝臟線粒體功能,上調(diào)線粒體標(biāo)志酶如NOX、SDH和SIRT3。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分可以通過(guò)多種機(jī)制改善線粒體功能,包括促進(jìn)線粒體生物發(fā)生、增加mtDNA含量、提高ATP產(chǎn)生、調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)態(tài)平衡(融合與分裂)、激活A(yù)MPK-PGC1α信號(hào)通路等。這種全面的線粒體功能改善作用可能是生姜抗衰老和改善代謝功能的重要機(jī)制之一。 九、生姜對(duì)細(xì)胞衰老的影響 細(xì)胞衰老是一種永久性的細(xì)胞周期停滯狀態(tài),細(xì)胞不再能夠分裂和增殖。衰老細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的特征,如外觀和代謝改變、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)模式的變化。細(xì)胞衰老在組織再生潛力的年齡相關(guān)下降中起著關(guān)鍵作用。 研究表明,生姜及其活性成分可能通過(guò)多種機(jī)制影響細(xì)胞衰老: 一項(xiàng)研究調(diào)查了兩種不同標(biāo)準(zhǔn)化生姜提取物(GE1和GE2)中6-姜酚和6-姜辣素對(duì)培養(yǎng)肌細(xì)胞的影響。結(jié)果顯示,用6-姜酚和6-姜辣素富集的提取物處理(100或300 μg/mL,24小時(shí))導(dǎo)致衰老(群體倍增=21)的原代人肌細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化,類似于年輕肌細(xì)胞的形態(tài)。這些提取物通過(guò)降低復(fù)制性衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶的表達(dá),表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)肌細(xì)胞衰老的效果。 姜烯酮A被鑒定為一種清除衰老細(xì)胞的化合物。它可以有效且選擇性地降低衰老細(xì)胞(電離輻射誘導(dǎo)衰老的WI-38人成纖維細(xì)胞)的存活率,增強(qiáng)cleaved caspase-3的表達(dá),降低抗凋亡蛋白Bcl-XL的水平。此外,姜烯酮A處理還導(dǎo)致促炎因子IL-6、CCL2 (MCP-1)和干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10 (IP-10)分泌水平降低,同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子IL-10和IL-13。 另一項(xiàng)研究表明,姜烯酮A對(duì)乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性影響高于正常乳腺細(xì)胞。它還以劑量依賴性方式抑制各種乳腺癌細(xì)胞系(SKBR3、MCF7和MDA-MB-231)的細(xì)胞存活率。研究還揭示,姜烯酮A上調(diào)了與衰老相關(guān)的基因表達(dá),氧化應(yīng)激在該化合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗增殖作用中起關(guān)鍵作用。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分可能通過(guò)多種機(jī)制影響細(xì)胞衰老,包括改變衰老細(xì)胞的形態(tài)和功能、選擇性清除衰老細(xì)胞、調(diào)節(jié)衰老相關(guān)基因表達(dá)等。這種多方面的細(xì)胞衰老調(diào)節(jié)作用可能是生姜抗衰老和抗癌效果的重要機(jī)制之一。 十、生姜對(duì)干細(xì)胞耗竭的影響 干細(xì)胞耗竭是衰老組織和器官的特征之一,被認(rèn)為是整體衰老的驅(qū)動(dòng)力之一。一些研究探索了生姜及其生物活性化合物對(duì)干細(xì)胞的影響: 一項(xiàng)研究調(diào)查了包括生姜在內(nèi)的四種可食用植物的類外泌體納米顆粒的作用。結(jié)果顯示,這些納米顆粒經(jīng)口給藥后(每只小鼠通過(guò)灌胃給予1 mg,持續(xù)6小時(shí))可被腸道巨噬細(xì)胞和干細(xì)胞攝取。重要的是,生姜納米顆粒可激活Nrf2,增強(qiáng)抗氧化基因血紅素加氧酶-1和抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá),并增強(qiáng)Wnt/TCF4通路的活性,該通路對(duì)干細(xì)胞維持至關(guān)重要。 另一項(xiàng)研究調(diào)查了8-姜辣素對(duì)成纖維樣滑膜細(xì)胞(有時(shí)被稱為'滑膜來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞')的影響,這種細(xì)胞類型在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)展中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn),8-姜辣素顯著抑制了源自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞中TNF-α、IL-1β和IL-17介導(dǎo)的炎癥和遷移(在5 μM和10 μM濃度下)。進(jìn)一步研究相關(guān)作用機(jī)制發(fā)現(xiàn),該化合物通過(guò)直接抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)激活激酶1(TAK1)來(lái)抑制IKK、Akt和MAPK信號(hào)通路,TAK1是炎癥反應(yīng)和間充質(zhì)干細(xì)胞增殖的關(guān)鍵信號(hào)蛋白。 研究還證明,生姜提取物或10-姜酚處理(分別在5 μg/mL和2 μg/mL濃度下,從晚期原腸胚階段開(kāi)始)可以挽救plcg1?/?突變斑馬魚胚胎中造血干/祖細(xì)胞在造血內(nèi)皮和尾部造血組織中的形成缺陷。這項(xiàng)研究表明,生姜可能促進(jìn)造血作用。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分可能通過(guò)多種機(jī)制影響干細(xì)胞功能,包括激活重要的信號(hào)通路、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)造血等。這種對(duì)干細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用可能是生姜抗衰老和組織再生效果的重要機(jī)制之一。然而,需要更多研究來(lái)全面了解生姜對(duì)各種類型干細(xì)胞的影響及其潛在的臨床應(yīng)用。 十一、生姜對(duì)細(xì)胞間通訊改變的影響 有效的細(xì)胞間通訊是維持健康有機(jī)體中細(xì)胞、組織和器官平衡功能的基本要求。當(dāng)這種通訊出現(xiàn)故障時(shí),會(huì)導(dǎo)致衰老過(guò)程和各種與年齡相關(guān)的疾病。衰老過(guò)程中細(xì)胞間通訊的改變主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面: '炎癥衰老'(Inflammaging):是老年人持續(xù)存在的低度炎癥狀態(tài),由免疫系統(tǒng)對(duì)各種信號(hào)的持續(xù)刺激引起,包括錯(cuò)誤定向的分子和衰老細(xì)胞的存在。 間隙連接功能下降:間隙連接是連接相鄰細(xì)胞的通道,允許離子、小分子和調(diào)節(jié)性RNA的交換。在衰老過(guò)程中,間隙連接蛋白如Connexin 43 (Cx43)的水平下降,導(dǎo)致多個(gè)器官的細(xì)胞間通訊受損。 隧道納米管(TNTs)形成增加:TNTs是細(xì)胞之間傳遞細(xì)胞成分的薄膜結(jié)構(gòu)。在衰老過(guò)程中,由于氧化應(yīng)激和炎癥增加,TNTs的形成可能增加,從而促進(jìn)衰老相關(guān)變化和疾病進(jìn)展。 細(xì)胞外囊泡(EVs)組成變化:如外泌體和微囊泡,是攜帶各種生物分子并影響鄰近細(xì)胞的小膜囊泡。衰老細(xì)胞產(chǎn)生的EVs是衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的一部分,可影響炎癥、免疫反應(yīng)和組織再生。
研究表明,生姜及其活性成分可能通過(guò)多種機(jī)制影響細(xì)胞間通訊: 抗炎作用:多項(xiàng)研究證實(shí)了生姜對(duì)促炎酶如脂氧合酶和環(huán)氧合酶-2(COX-2)以及NF-κB通路的抑制作用。例如,在高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠中,生姜標(biāo)準(zhǔn)化乙醇提取物(每天400 mg/kg,口服灌胃,持續(xù)6周)通過(guò)抑制NF-κB激活降低了肝臟中幾種關(guān)鍵促炎細(xì)胞因子的水平,包括IL-6和TNFα。 調(diào)節(jié)間隙連接:雖然沒(méi)有直接研究生姜對(duì)間隙連接的影響,但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖大鼠中,生姜(每天口服500 mg/kg體重,持續(xù)40天)顯著降低了甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、MDA、膠原I和MMP-2水平,potentially mitigating tissue damage and the progression of cardiovascular complications。這些效果可能間接影響間隙連接功能。 影響細(xì)胞外囊泡:一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),生姜衍生的類外泌體納米顆粒(EPDENs)對(duì)細(xì)胞行為有顯著影響。當(dāng)將生姜EPDENs(1.0 μg/mL,作用24小時(shí))引入RAW 264.7巨噬細(xì)胞時(shí),它們明顯誘導(dǎo)了兩個(gè)重要元素的表達(dá):抗氧化基因血紅素加氧酶-1和抗炎細(xì)胞因子IL-10。 神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù):多項(xiàng)研究表明生姜及其活性成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用。例如,6-姜辣素顯示出抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用,可下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞激活,在缺血模型中表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護(hù)效果。另一項(xiàng)研究顯示,經(jīng)發(fā)酵的生姜可能通過(guò)保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞損失和突觸干擾來(lái)對(duì)抗Aβ1-42斑塊毒性。 改善大腦功能:多項(xiàng)研究證實(shí)了生姜對(duì)大腦功能的益處。6-姜辣素和6-帕拉多都顯示出改善大腦功能和減少缺血性腦損傷的作用,部分通過(guò)影響氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和細(xì)胞信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。姜烯酮?jiǎng)t通過(guò)對(duì)抗氧化應(yīng)激和凋亡標(biāo)志物來(lái)緩解與腦缺血相關(guān)的行為和組織學(xué)問(wèn)題。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分可能通過(guò)多種機(jī)制影響細(xì)胞間通訊,包括抗炎作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞外囊泡、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能等。這種對(duì)細(xì)胞間通訊的全面調(diào)節(jié)作用可能是生姜抗衰老和改善多種生理功能的重要機(jī)制之一。然而,仍需更多研究來(lái)闡明生姜影響細(xì)胞間通訊的具體分子機(jī)制,尤其是在人體中的作用。 十二、生姜對(duì)慢性炎癥的影響 慢性炎癥被認(rèn)為是多種重要疾病的根源,包括關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。生姜的抗炎作用已被多項(xiàng)研究證實(shí): 機(jī)制研究:
生姜可抑制環(huán)氧合酶1和2,從而抑制前列腺素合成。 生姜還可抑制5-脂氧合酶,減少白三烯的合成。 8-帕拉多在所測(cè)試的幾種生姜衍生物中表現(xiàn)出最強(qiáng)的COX-1抑制活性,IC50值為4 μM。 10-姜辣素在所測(cè)試的幾種生姜衍生物中對(duì)COX-2的抑制最強(qiáng),IC50值為7.5 μM。
癌癥相關(guān)炎癥:
炎癥性腸病:
氣道炎癥:
生姜及其成分在改善卵清蛋白誘導(dǎo)的Th2反應(yīng)和增強(qiáng)Th1反應(yīng)方面有效,從而減少小鼠氣道炎癥。 生姜降低了白細(xì)胞介素(IL)4、IL5、免疫球蛋白E(IgE)和趨酸性粒細(xì)胞活化因子的水平,介導(dǎo)了氣道炎癥的減輕。 生姜還可調(diào)節(jié)鈣離子通道功能,從而放松氣道平滑肌,緩解哮喘患者癥狀。
肝臟炎癥:
糖尿病相關(guān)炎癥:
關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼疾病:
生姜通過(guò)抗氧化和抗炎作用可能對(duì)關(guān)節(jié)炎、肌肉骨骼疾病和關(guān)節(jié)炎癥提供保護(hù)。 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),生姜水提取物通過(guò)抑制血清中IL-17、IL-4和IFN-γ的產(chǎn)生,以及爪組織中MMP-1、MMP-13和MMP-3的表達(dá),在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用。
胃部炎癥:
特定活性成分的作用:
6-姜辣素顯示出抑制血管生成和炎癥的作用,抑制NF-κB的激活,促炎性粘附分子(ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素)的表達(dá),以及白細(xì)胞的附著。 6-姜辣素還可減少慢性炎癥反應(yīng),保護(hù)股骨軟骨免受損傷。 6-姜酚在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中顯示出有益作用,通過(guò)改善腸道損傷和減少體重減輕發(fā)生率,以及抑制血清和腸道中細(xì)胞因子如IL-6和IL-17的升高水平來(lái)發(fā)揮作用。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用,包括抑制關(guān)鍵炎癥酶和信號(hào)通路、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、保護(hù)組織免受炎癥損傷等。這種全面的抗炎作用可能是生姜抗衰老和預(yù)防多種慢性疾病的重要機(jī)制之一。 十三、生姜對(duì)腸道菌群失衡的影響 腸道菌群失衡(dysbiosis)是指腸道微生物組成或平衡的改變,會(huì)影響人體健康。越來(lái)越多的研究表明,多種疾病與腸道菌群失衡有關(guān)。因此,能夠恢復(fù)腸道微生物適當(dāng)平衡的新療法urgently needed,而天然產(chǎn)品可能是具有潛在療效和已證實(shí)安全性的良好候選者。 多項(xiàng)研究評(píng)估了生姜對(duì)腸道菌群失衡的影響: 在健康和糖尿病大鼠模型中,橄欖葉和生姜根莖聯(lián)合水提取物(單獨(dú)或聯(lián)合給藥,劑量為500 mg/kg/天,有或無(wú)胰島素,持續(xù)7天)可顯著增強(qiáng)細(xì)菌多樣性,增加Firmicutes/Bacteroidetes比率。在胰島素治療的糖尿病大鼠中,聯(lián)合提取物降低了不利的Clostridium水平。在健康大鼠中,聯(lián)合提取物增加了有益的Lactobacillus和Prevotella的相對(duì)豐度,同時(shí)降低了不利的Clostridium和Bacteroides的相對(duì)豐度。 在高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)的小鼠中,干生姜根粉(DGRP,每天500 mg/kg體重,口服灌胃,持續(xù)16周)可減少低度炎癥、肝臟脂肪變性和體重。還觀察到胰島素抵抗的改善。生姜補(bǔ)充調(diào)節(jié)了腸道微生物組成,增加了屬于Bifidobacterium屬和產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)的細(xì)菌種類。糞便中SCFA濃度也有所增加。重要的是,通過(guò)糞便微生物移植(FMT),證明了生姜的抗肥胖和促進(jìn)健康的作用是可轉(zhuǎn)移的。 在健康人群(123名健康受試者,其中63名男性和60名女性)的交叉干預(yù)研究中,短期攝入新鮮生姜汁(每天20 mL,持續(xù)7天)可增加腸道微生物菌群的物種數(shù)量。觀察到Firmicutes-to-Bacteroidetes比率、抗炎Faecalibacterium水平和Proteobacteria水平的增加。同時(shí),Prevotella-to-Bacteroides比率和促炎R(shí)uminococcus_1和Ruminococcus_2的相對(duì)豐度水平降低。 在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型中,生姜粉(每天口服500 mg/kg,持續(xù)7天)通過(guò)積極影響腸道微生物群對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎產(chǎn)生了有益影響。結(jié)腸炎小鼠的物種多樣性和豐富度較低,病原菌Proteobacteria和firmicutes豐度較高,Lachnospiraceae_NK4A136_group增加,Lactobacillus_murinus、Lachnospiraceae_bacterium_615和Ruminiclostridium_sp._KB18的豐度增加。生姜攝入降低了這些增加的病原菌。同樣,DSS處理的小鼠顯示Muribaculaceae豐度較低,而生姜應(yīng)用逆轉(zhuǎn)了這一趨勢(shì)。 在通過(guò)管飼Gubra Amylin NASH(非酒精性脂肪性肝炎)飲食和L-肉堿誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的ApoE小鼠中,生姜精油(50 mg/kg bw/天或100 mg/kg bw/天,口服灌胃,持續(xù)16周)和其生物活性化合物檸檬醛(20 mg/kg bw/天,口服灌胃,持續(xù)16周)可改善胰島素抵抗和血漿脂質(zhì)譜;降低血糖和三甲胺-N-氧化物水平;抑制炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β的血漿水平,最重要的是,抑制了研究中使用的動(dòng)物主動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成。檸檬醛和生姜精油處理還導(dǎo)致有益微生物豐度增加,參與心血管疾病發(fā)病機(jī)制的微生物豐度減少。
這些研究結(jié)果表明,生姜及其活性成分可以通過(guò)多種機(jī)制改善腸道菌群失衡,包括: 增加有益菌群:如Bifidobacterium、Lactobacillus和Faecalibacterium等。 減少有害菌群:如某些Clostridium、Bacteroides和Ruminococcus種類。 調(diào)節(jié)關(guān)鍵菌群比例:如增加Firmicutes/Bacteroidetes比率,降低Prevotella/Bacteroides比率。 促進(jìn)短鏈脂肪酸(SCFAs)生成:增加產(chǎn)SCFAs細(xì)菌的豐度和糞便中SCFAs濃度。 抑制炎癥反應(yīng):通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群組成來(lái)降低低度炎癥水平。 改善代謝功能:如減輕肥胖、改善胰島素敏感性和血脂譜。 保護(hù)心血管系統(tǒng):通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。
這種全面的腸道菌群調(diào)節(jié)作用可能是生姜抗衰老和改善多種慢性疾病的重要機(jī)制之一。鑒于腸道菌群失衡被認(rèn)為與多種疾病有關(guān),生姜作為一種安全有效的天然補(bǔ)充劑,在未來(lái)可能在這些疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。 總結(jié)與評(píng)論: 這篇綜述全面系統(tǒng)地總結(jié)了生姜及其活性成分對(duì)12個(gè)衰老標(biāo)志物的影響,為我們理解生姜的抗衰老作用機(jī)制提供了寶貴的理論基礎(chǔ)。主要結(jié)論包括: 生姜通過(guò)抗氧化和抗炎作用保護(hù)基因組穩(wěn)定性和端粒長(zhǎng)度。 生姜可能通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白修飾、miRNA表達(dá)和DNA甲基化等表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮抗衰老作用。 生姜有助于維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),可能對(duì)神經(jīng)退行性疾病有潛在的預(yù)防和治療作用。 生姜及其活性成分可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)自噬,包括改善代謝功能、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎和特異性抗癌作用等。 生姜可以有效調(diào)節(jié)關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)感知通路,包括IGF-1/胰島素、mTOR、AMPK和sirtuins通路。 生姜可以通過(guò)多種機(jī)制改善線粒體功能,包括促進(jìn)線粒體生物發(fā)生、增加mtDNA含量、提高ATP產(chǎn)生等。 生姜及其活性成分可能通過(guò)多種機(jī)制影響細(xì)胞衰老,包括改變衰老細(xì)胞的形態(tài)和功能、選擇性清除衰老細(xì)胞等。 生姜可能通過(guò)影響重要的信號(hào)通路、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)造血等機(jī)制影響干細(xì)胞功能。 生姜通過(guò)抗炎作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞外囊泡、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能等機(jī)制影響細(xì)胞間通訊。 生姜及其活性成分通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用,包括抑制關(guān)鍵炎癥酶和信號(hào)通路、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生等。 生姜可以通過(guò)多種機(jī)制改善腸道菌群失衡,包括增加有益菌群、減少有害菌群、促進(jìn)短鏈脂肪酸生成等。
評(píng)論:
這篇綜述為我們提供了生姜抗衰老作用的全面圖景,展示了生姜作為一種多靶點(diǎn)天然產(chǎn)物在健康衰老領(lǐng)域的巨大潛力。然而,我們也應(yīng)該注意到,大多數(shù)研究仍停留在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,人體臨床試驗(yàn)相對(duì)有限。未來(lái)需要更多高質(zhì)量的人體研究來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn),并確定最佳的劑量和使用方式。此外,生姜的長(zhǎng)期安全性和可能的副作用也需要進(jìn)一步評(píng)估。盡管如此,這篇綜述無(wú)疑為未來(lái)開(kāi)發(fā)基于生姜的抗衰老干預(yù)策略提供了寶貴的理論依據(jù)和研究方向。 原文鏈接:https://www./2218-273X/14/8/940
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