循環性休克被定義為一種危及生命的循環系統衰竭狀態，與組織灌注減少有關，導致氧輸送（DO2）不足，無法滿足細胞的代謝需求，仍然是重癥監護室（ICU）中發病率和死亡率較高的常見病。快速恢復和維持充足的組織灌注和氧合是休克重癥患者的主要治療目標。心輸出量（CO）、血紅蛋白（Hb）濃度和動脈血中的氧飽和度（SaO2）是全血氧飽和度的決定因素。因此，重癥監護室的血流動力學管理旨在優化這三個生理變量（圖 1A）。然而，如何確定每個變量的目標值，以迅速恢復組織灌注，同時避免過度復蘇帶來的不良影響（圖 1D），仍然是一項挑戰。
圖1組織氧合概述。向組織輸送氧氣的生理平衡取決于大循環（A）和微循環（B）參數。宏觀循環參數（如血紅蛋白濃度、SaO2、CO 和血管內容量）依賴于微循環功能。組織中氧氣供應不足的循環休克（D）是由于活性氧、炎癥和微循環異質性導致細胞死亡。本綜述旨在關注氧合目標，這代表了風險與效益之間的微妙平衡 (C)。影響不同參數的干預措施以灰色顯示。測量選項以藍色顯示。PiCCO 脈沖輪廓心輸出量, Echo 超聲心動圖, BGA 血氣分析, PAC 肺動脈導管, HVM 手持式生命顯微鏡, mitPO2 線粒體 PO2, NIRS 近紅外光譜儀當前的復蘇方案常常強調CO的增加。干預措施是根據容量或正性肌力對每搏量（SV）的反應性進行引導的，該概念基于 Frank-Starling關系和收縮能力。它們在臨床實踐中以不同的方式實施。復蘇的重點主要是大循環（圖 1A），但在循環性休克中，大循環和微循環之間的連貫性往往是不耦合的。這表現在組織灌注量沒有增加，即使 SV 仍對血流動力學干預有反應。因此，即使存在持續的液體反應性，持續的容量復蘇也可能對組織灌注產生負面影響，并導致預后惡化。就容量復蘇而言，部分原因可能是由于血液稀釋導致毛細血管血細胞比容降低，從而減少了組織對紅細胞的灌注。在不了解組織灌注和氧合的決定因素的情況下，CO 的最佳目標仍然未知，而且可能因人而異。 此外，膿毒癥和膿毒性休克中 DO2 與消耗量之間的關系還取決于是否存在微循環分流以及線粒體功能障礙。最近的技術發展允許對微循環功能進行床旁直接評估，這為針對微循環的治療提供了可能，并使個性化的組織紅細胞灌注集中治療成為可能。由于氧氣在血漿中的溶解度很低（< 3%），因此全球 DO2 的第二個決定因素 Hb 濃度可直接促進血液中的氧運輸。各種原因導致的貧血在重癥患者中很常見。然而，這些患者的輸血閾值主要基于兩項試驗，即 TRICC 和 TRISS 試驗。這兩項試驗顯示，Hb 為每分升 7 克（g/dl）和 9 克/dl 時，90 天死亡率相似。在膿毒性休克患者中，血紅蛋白目標值較高的一組與血紅蛋白目標值較低的一組在 90 天內的死亡率、缺血事件發生率和使用生命支持系統的情況相似；后者接受的輸血次數較少。在這些試驗之后，根據血流動力學不穩定、急性出血或既往手術或冠狀動脈疾病等風險因素，大多數患者的 Hb 目標值被定義為 7 至 8 g/dl。然而，這些研究并不能完全代表不同類型循環休克的重癥患者。然而，常用的 Hb 濃度目標幾乎沒有提供個體化建議，而且往往沒有考慮其在恢復循環休克患者的組織灌注和器官（如腎臟）功能方面的作用。就優化循環休克患者血流動力學穩定的風險-效益比而言，在沒有肺部疾病的情況下，補充氧氣以增加單位血容量的氧含量可能是最重要的考慮因素（圖 1C）。一方面，根據解離曲線，在血氧飽和度的生理范圍內，血氧飽和度的變化對全局供氧量的影響微乎其微。另一方面，過高的肺氧飽和度和血氧飽和度會增加潛在的負面影響。不過，由于組織灌注不足導致酸中毒加重，可能會因解離曲線上的玻爾效應而導致 DO2 增加。以往的研究表明，盡管有跡象表明 SaO2 與死亡率之間的關系可能呈 U 型，但危重病人的 SaO2 值往往很高。因此，難以確定 SaO2 目標值可能代表著基于缺氧恐懼的高氧風險，而避免高氧可能是改善患者管理的一種有前途的策略。這篇敘述性綜述旨在探討影響循環休克重癥患者氧合目標決策的因素。它通過評估 DO2 的生理基礎和旨在應對缺氧的調節機制，探討了補氧的風險和益處。通過概述相關文獻，我們旨在為臨床決策提供支持，并對未來趨勢進行展望。經過幾個世紀的研究，人們才對氧氣在維持生命方面的作用有了目前的認識。氧氣是現代類群生物所必需的，現代類群生物出現于大約 3 億年前，與地球大氣中氧氣含量的顯著上升相吻合。英國化學家約瑟夫-普里斯特利（Joseph Priestley）和卡爾-威廉-謝爾（Carl Wilhelm Scheel）于 1774 年左右獨立發現了氧氣，安托萬-拉瓦錫（Antoine Lavoisier）于 1778 年命名了氧氣。1798 年在布里斯托爾成立的 “氣動研究所 ”是最早研究不同疾病情況下氧氣對人體機體影響的場所之一。在詹姆斯-瓦特（James Watt）和漢弗萊-戴維（Humphry Davy）的合作下，許多向病人輸送氧氣的新方法被開發出來。二十世紀初，阿道夫-菲克和保羅-伯特發現了氧張力的分壓，從而加快了研究的步伐。但直到 1917 年，約翰-斯科特-霍爾丹（John Scott Haldane）在一次煤礦爆炸事故后，才研制出第一款可調節供氧量的面罩。然而，補充氧氣只是第一步，氧氣還必須進入組織，在那里進行氧化磷酸化。富含氧氣的血液流經分支血管網絡，并通過微循環分布到組織中，微循環由直徑小于 20 微米的動脈血管、毛細血管和毛細血管后靜脈組成。直徑在 3 到 6 微米之間的紅細胞以單排方式穿過毛細血管，通過對流和擴散提供氧氣。前者是通過與 Hb 結合的氧分子從毛細血管網絡中的紅細胞移動到線粒體，以實現其代謝功能。在這一過程中，細胞色素 c 氧化酶（將氧氣還原成水的酶類）與氧氣的高親和力在線粒體內低至 0.3-1.0 千帕的大范圍局部氧壓下與氧氣結合，從而在維持體內平衡方面發揮了重要作用。這一顯著特性構成了 “氧順應性理論 ”的基礎，該理論認為，只有在組織氧飽和度極低的情況下，氧需求才會依賴于氧供應。換句話說，氧化磷酸化的功能是所有生命的基礎，可以在最極端的條件下保持。
對低氧血癥的生理適應顯示了肺部和全身微循環的適應性 根據維持氧化磷酸化的重要性，供氧鏈上的生理過程旨在避免低氧血癥和缺氧，前者是指血液中氧含量低，后者是指組織中氧含量低。對缺氧的遺傳和生理適應機制確保了在外部供氧受限和內部因全身性疾病導致組織灌注不良的情況下維持體內平衡。然而，在了解缺氧在疾病中的作用之前，需要孤立的組織缺氧模型來研究這些內在機制。十九世紀，保羅-伯特（Paul Bert）在巴黎索邦大學的壓縮室中對缺氧適應性進行了早期研究。隨后的二十世紀，實地研究擴展到世界各地的高海拔地區。由于氧分壓會隨著上升到高海拔地區而降低，人體依靠一個復雜的系統來檢測氧氣供應量的降低，并對此做出反應，以保持足夠的組織含氧量。其中一些機制主要針對肺部功能，另一些則針對全身器官。一般來說，所有動物都會表達由 HIF-1α 和 HIF-1β 組成的缺氧誘導因子（HIF）1，脊椎動物還會產生 HIF-2 和 HIF-3。HIF-1 和 HIF-2 可激活基因轉錄，進而調節全身 DO2 和利用率，而 HIF-3 的作用則鮮為人知。HIF-1 受 von Hippel-Lindau 蛋白的氧依賴性羥化調節。在缺氧條件下，O2 依賴性結合受到抑制，HIF-1 激活某些基因，抑制其他基因。在組織水平上，缺氧通過調節血管內皮生長因子導致血管生成，并通過誘導糖酵解和葡萄糖轉運體轉向無氧代謝。同時，HIF-2 還能調節多個控制紅細胞生成的基因。此外，HIF 通過增加抗氧化劑的產生和減少氧化劑的產生，在保護細胞免受氧化應激的多種機制中起著至關重要的作用。雖然 HIF 能有效調節細胞水平上的中長期反應，但要提供對缺氧的急性適應，還需要即時的生理適應。
為了在缺氧時調節心肺系統的功能，位于頸內動脈和頸外動脈分叉處的頸動脈瓣可迅速感知氧含量。該化學感受器組織包含 I 型神經膠質細胞和 II 型神經膠質細胞，由頸動脈竇神經支配。這些細胞檢測缺氧的確切機制尚未找到，仍在爭論之中。據推測，缺氧會通過抑制 K + cannels 使神經膠質細胞去極化，隨后鈣依賴性興奮性神經遞質的釋放會增加神經元的活動。這樣，心血管和呼吸反應就會被觸發和/或調節。此外，循環系統的不同部分都有內在的調節機制。肺循環會因肺泡氧分壓降低而收縮肺泡前動脈血管。這種效應由 Bradford 和 Dean 于 1889 年首次描述，隨后被命名為歐拉-利耶斯特朗反射（Euler-Liljestrand-reflex）。它的快速發生源于肺內小動脈的收縮，主要是毛細血管前血管，但在一定程度上也包括毛細血管后靜脈。檢測肺泡缺氧的感覺機制似乎是在肺動脈平滑肌細胞的線粒體內。有了這種機制，就可以避免通氣-灌注不匹配。在高海拔或彌漫性肺損傷等全面缺氧的情況下，彌漫性歐拉-利爾杰斯特反射會導致肺動脈壓力升高。另一方面，全身循環的重點是優化組織中的氧氣供應（圖 1B）。動脈張力的自動調節在血流的區域分布中起著重要作用。在急性低氧血癥期間，交感神經系統的活動增加，尤其是在隨后幾周內副交感神經系統的活動減少，似乎是心率增加的原因。與此同時，血漿容量的變化似乎會導致 SV 下降，最終導致CO保持不變。這些變化往往會受到運動或低血容量等其他因素的影響。此外，研究還發現，在上升到高海拔地區時，全身血管張力和全身血管阻力不受影響。最近的觀察結果使人們對缺氧時增加組織 DO2 的機制有了更深入的了解。在一項對上升到 7124 米的健康志愿者進行的大型研究中，發現在高海拔地區，原有毛細血管的擴張是增加微循環氧氣提取能力的主要生理反應。不同器官的微循環反應存在差異。圖 2A 和 B 顯示了健康志愿者在海平面和 7042 米高海拔 2 周后記錄的舌下微循環暗視野顯微鏡圖像，這些圖像代表了對缺氧的反應機制。圖2舌下微循環圖像。局部使用硝酸甘油前后、暴露于極高海拔期間以及 COVID-19 重癥患者舌下微循環的代表性圖像。高海拔地區的健康志愿者和 COVID-19 重癥患者的舌下微循環對缺氧的反應相似。健康志愿者局部使用硝酸甘油會導致毛細血管密度增加，這與對高海拔的適應類似。與高海拔地區的志愿者不同，循環休克的危重病人往往因微循環受損而導致組織氧合不足。在膿毒癥和膿毒性休克中，微循環改變還包括炎癥過程和凝血系統變化對微循環造成的原發性損傷，導致功能性毛細血管密度降低、無灌注和間歇灌注的毛細血管增多以及灌注異質性增加（圖 1D）。其他形式的循環休克也會因內皮細胞和組織的繼發性損傷而導致類似的改變。在危重病人中，微循環改變而疾病進展無改善已被證明是預示不良預后和較高死亡率的有力因素。對 COVID-19 ARDS 導致的嚴重低氧血癥和較高 SOFA 評分的重癥患者進行微循環功能測量顯示，微循環彌散和對流能力增強，這與其他病毒性疾病形成鮮明對比。圖 2C 中顯示了這一人群的代表性暗視野顯微鏡照片，以及適應高海拔的健康志愿者的照片。因此，在這些孤立性肺衰竭患者中，可以研究低氧血癥對功能完好的全身微循環的影響，結果表明，對組織低氧的適應機制與健康志愿者在高海拔地區的適應機制相似。這些發現證實了高海拔生理與危重病之間的生理聯系，在這兩種情況下都會出現組織缺氧。此外，實驗數據表明，疾病狀態下的低氧適應具有保護作用，如小鼠在持續常壓低氧條件下，心肌梗塞面積縮小。這些效應表明，微循環的內在機制可以幫助組織應對低氧血癥，前提是有足夠的總體血流量和作為氧載體的血紅蛋白。
高氧可通過產生活性氧（ROS）促進微循環功能障礙和細胞死亡 與低氧血癥相比，高氧血癥（定義為組織中氧氣過量）和高氧血癥（定義為血液中氧氣含量過高）通常是由醫務人員給病人輸入過量氧氣造成的。與一氧化碳和血紅蛋白可用性的宏觀和微觀血流動力學效應相比，通過補氧實現的血氧飽和度差異的效應更難量化。在臨床環境中，由于缺乏認識而誘發的高氧會通過產生 ROS 和誘發炎癥對患者造成傷害。在發現氧氣時，約瑟夫-普利斯特里（Joseph Priestley）已經在討論氧氣可能產生的負面影響。此后不久，安托萬-拉瓦錫（Antoine Lavoisier）發現豚鼠在吸入純氧后肺部出現損傷。1958 年，發表了第一份關于人類在長期接受氧氣治療后發現肺損傷并可能與之相關的報告。后來的研究發現，ROS 的主要來源是肺血管內皮細胞線粒體的呼吸鏈，前體超氧陰離子來自線粒體內膜的復合體 III。超氧陰離子進而轉變成過氧化氫，再進一步轉變成水或羥自由基，這是主要的 ROS。它們對全身組織產生不良影響。高氧對肺部的主要影響是損傷肺毛細血管內皮細胞，然后破壞肺上皮細胞。高氧和相關的高濃度 ROS 會破壞細胞大分子，導致細胞死亡或引發細胞凋亡（圖 1D）。對遠處組織的影響取決于炎癥反應，炎癥反應會分泌化學吸引劑和促炎細胞因子吸引白細胞。因此，白細胞是間接效應器，同時也是 ROS 的另一個來源，會導致持續炎癥和肺部及其他組織的進一步破壞。高濃度的超氧陰離子會導致特定器官受損，并最終導致多器官衰竭。高氧微循環主要表現為毛細血管密度下降，同時可能伴有毛細血管灌注異質性增加，這在膿毒癥患者中通?？梢钥吹?。此外，線粒體氧分壓（mitPO2）在 26.6 kPa PaO2 的水平上下降。在全身血管床，高氧血癥會增加血管阻力和平均動脈壓，并可能降低 CO。盡管如此，在急性腹膜炎的綿羊模型中，高氧可改善宏觀和微循環參數。而一項關于高氧對人類敗血癥和膿毒性休克影響的系統性研究顯示，在 10 項納入的研究中，有 6 項研究顯示死亡率增加。最近一項針對機械通氣小鼠的研究顯示，高氧會導致細胞因子、中性粒細胞和趨化因子升高，從而產生時間和劑量依賴性免疫反應。隨著氧氣的補充，人們對吸入氧分壓（FiO2）與 ROS 的形成之間的關系（尤其是 FiO2 臨界值超過 0.6 時）以及導致不良反應的機制有了更多的了解。
近來，我們對組織缺氧和高氧影響的認識取得了進展，這凸顯了補氧水平的重要性，這不僅體現在危重病人的風險收益比方面，還體現在對缺氧適應機制的潛在保護作用方面?；趯@些與組織氧供應相關的病理生理機制的研究，已在重癥患者中開展了多項臨床研究（表 1）。2014 年發表的一項試驗比較了不同的血氧飽和度（SpO2）目標（SpO2 90-92% 與更高的 SpO2），結果顯示乳酸水平有所下降，但無其他差異。另一項研究比較了自由組目標 SpO2 超過 96% 與保守組目標（SpO2 88-92%），結果表明保守組的 90 死亡率略低。2016年發表的Oxygen-ICU隨機臨床試驗顯示，與SpO2為97-100%（PaO2最高為20 kPa）的傳統組相比，SpO2目標為94-97%（PaO2為9.3-13.3 kPa）的保守組ICU死亡率較低，休克、肝功能衰竭和菌血癥發作較少。HYPERS2S 試驗提前結束，因為與 SpO2 為 88-95% 的保守治療組相比，FiO2 為 1.0 的高氧治療 24 小時無任何益處。IOTA 綜述和薈萃分析顯示，使用自由氧治療的患者短期和長期死亡風險呈劑量依賴性增加 [70]。ICU-ROX 研究人員發現，SpO2 < 97% 的保守治療組與無上限的普通吸氧組相比，死亡率無明顯差異[71]。相反，LOCO2 試驗因懷疑保守組發生嚴重不良事件的風險增加和 90 天死亡率升高而提前結束。HOT-ICU 研究人員進行了最大的前瞻性研究，對 PaO2 目標值為 8 kPa 的低氧組和 PaO2 目標值為 12 kPa 的高氧組共 2928 名患者進行了比較，結果顯示 28 天死亡率或嚴重不良反應沒有差異。對隊列進行的事后分組分析表明，兩組患者的 90 天死亡率沒有任何差異。不過，低氧組在沒有生命支持的情況下存活天數的比例明顯更高。此外，荷蘭對 574 名患者（低正常組 PaO2 8-12 kPa，高正常組 14-18 kPa）進行的一項研究也發現，14 天內器官功能障礙沒有顯著差異，90 天死亡率、機械通氣持續時間和重癥監護室住院時間也沒有顯著差異。 美國的 PILOT 試驗涉及 2541 名患者，結果顯示，在第 28 天之前，低氧目標組（SpO2 90%）、中氧目標組（SpO2 94%）和高氧目標組（SpO2 98%）之間的無通氣天數沒有任何差異。然而，盡管設定了氧合目標，但研究中的每個組都經歷了大量的高氧期（SpO2 為 99-100%），低氧組占總測量時間的 12.3%，中氧組占 14.7%，高氧組占 32.7%。涉及 664 名患者的 ICONIC 試驗并未發現低氧目標（PaO2 6.6-10.6 kPa，SaO2 91-94%）和高氧目標（PaO2 14.6-20 kPa，SaO2 96-100%）之間的 28 天死亡率有任何降低。最近發表的 HOT-COVID 試驗顯示，與高氧合組（PaO2 12 kPa）相比，低氧合組（PaO2 8 kPa）90 天內無需生命支持的存活天數更多[78]，但兩個目標組 90 天內的死亡率并無差異。此外，一項對 16 項試驗進行薈萃分析的文獻綜述也沒有指出，在最長隨訪時間內，高氧合目標組和低氧合目標組的死亡率存在顯著差異。補充表 1 總結了這些研究中不同氧合目標的效果。目前有兩項大型研究正在進行中，一項是有 16500 名患者參加的 UK-ROX 試驗，另一項是有 40000 名患者參加的 MEGA-ROX 試驗。
 這些臨床試驗表明，氧合目標可能是決定治療結果的重要因素，但風險與收益之間的平衡點可能很接近。這給確定氧合目標帶來了更大的挑戰。進一步的研究應側重于探索重癥患者亞群的氧合目標。目前，對循環休克患者的復蘇主要集中在大循環方面。通過使用晶體液、肌力劑、血管加壓劑和/或輸血來恢復組織灌注。在進行初級評估以及治療反應評估時，會使用脈搏輪廓分析、肺動脈導管（PAC）和超聲心動圖。不過，由于微循環決定著器官的氧供，因此應與大循環同時進行評估和恢復（圖 3）。目前，床旁微循環評估技術還不成熟，但在實驗環境中使用的不同方法也可用于臨床。一種很有前途的方法是手持式生命顯微鏡（HVM），它采用暗視野成像技術，可在舌下進行操作。HVM 可以測量組織紅細胞灌注情況，從而區分復蘇措施對毛細血管中氧氣載體的擴散和對流能力的影響。目前正在進行新的開發，以增加雙波長測量和測量單個氧載體在組織中移動時血紅蛋白氧飽和度的能力。另一個有趣的工具是無創細胞氧代謝測量監控器（COMET），它可以測量線粒體氧分壓（mitoPO2），這是氧級聯的真正終點。此外，近紅外光譜技術（NIRS）可以深入了解紅細胞的含氧量，激光多普勒技術可以測量紅細胞的速度。如果將來能有一種綜合工具來測量線粒體氧張力和微循環的其他決定因素，那將會非常受歡迎。微循環可受常規措施的影響，如調節 FiO2、輸液、輸紅細胞或血管擴張，但也討論了對 NO 和花生四烯酸途徑以及內皮的調節。? 在某些情況下，復蘇大循環和微循環所需的措施可能相互矛盾，例如，一方面需要擴張外周血管，另一方面又需要使用血管加壓劑來維持足夠的器官灌注。重要的是要制定適當的方案并在臨床中進行測試，以確定微循環決定因素的適當臨界值。我們的目標是在床邊對微循環進行簡單評估，并制定相應的優化流程。
圖3復蘇路徑。應及時評估循環休克重癥患者的氧氣供應情況。應同時評估和處理大循環和微循環，并重新評估復蘇干預措施的效果。CO、血紅蛋白（Hb）濃度和血氧飽和度（SaO2）是決定全身氧輸送（DO2）的三個主要因素。盡管確定這三個變量的目標仍具有挑戰性，而且必須對其進行單獨調整，但新出現的文獻表明，避免高氧對改善循環休克重癥患者血流動力學穩定的風險效益比至關重要。在沒有肺部疾病的情況下，通過補氧來提高 SaO2 可能是增加組織中氧供的最不有效方法之一。限制氧氣補充可能是減少氧氣不良影響，甚至促進保護性適應機制的有效方法。直接測量組織灌注和線粒體氧分壓方面的進展可提供一種新方法，在床旁進行以組織為中心的個體化復蘇，提高對 SaO2、CO 和 Hb 濃度相互作用的認識，并改善血流動力學干預的風險效益比。
要確定重癥患者的明確目標，還需要進一步的研究。根據目前的文獻，我們建議采取保守的方法，只提供最低必要的 FiO2，以有效預防高氧血癥和高氧血癥。
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