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類器官與代謝組學(xué)結(jié)合進(jìn)行腫瘤信號(hào)通路研究
中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院Tuo Hu于2021年11月發(fā)表在Gastroenterology（33.883/Q1）上題為“Metabolic Rewiring by Loss of Sirt5 Promotes Kras-induced Pancreatic Cancer Progression”的文章，即體內(nèi)外研究中，通過類器官、基因編輯小鼠模型，發(fā)現(xiàn)SIRT5為PDAC中的關(guān)鍵腫瘤抑制因子，其缺失通過GOT1增加谷氨酰胺的非規(guī)范利用來促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并且SIRT5激活是一種靶向PDAC的新治療策略。 研究項(xiàng)目背景： 胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）具有一個(gè)缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境。PDAC細(xì)胞傾向于重新編程其代謝途徑，以便在這些惡劣條件下存活和生長(zhǎng)，因此對(duì)PDAC代謝依賴性的生物學(xué)特征和分子調(diào)控的深入理解有望為治療干預(yù)提供新的靶點(diǎn)。 在七種哺乳動(dòng)物中，SIRT5已被證明位于線粒體和細(xì)胞質(zhì)中，具有調(diào)節(jié)癌細(xì)胞代謝中的多效性作用，它通過介導(dǎo)其作用靶底物的翻譯后修飾，在不同的癌癥類型和微環(huán)境中充當(dāng)腫瘤抑制因子。然而，SIRT5在PDAC啟動(dòng)和發(fā)展中的功能仍然模糊不清，通過代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合，GOT1被確定為SIRT5調(diào)節(jié)的PDAC進(jìn)展中的關(guān)鍵靶底物。在機(jī)制上，SIRT5缺失通過促進(jìn)GOT1乙?；瘉碓鰪?qiáng)GOT1的酶活性。使用新型小分子激活劑MC5激活SIRT5，可抑制SIRT5低表達(dá)PDAC細(xì)胞系和類器官的增殖。本研究表明SIRT5激活是PDAC的潛在治療策略。 研究結(jié)果 1 SIRT5下調(diào)與疾病進(jìn)展、患者不良預(yù)后和腫瘤細(xì)胞增值相關(guān)。
SIRT5在6個(gè)人PDAC類器官中進(jìn)行了研究，具有高表達(dá)SIRT5的PA901和PA717類器官中敲低了SIRT5表達(dá)。敲低SIRT5增加了類器官的生長(zhǎng)， SIRT5敲低加速了原位植入T3M4腫瘤的生長(zhǎng)。
2 通過Sirt5基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，Sirt5缺失加速了 KrasG12D突變小鼠在盲腸素誘導(dǎo)的胰腺炎模型中觸發(fā)的胰腺腫瘤發(fā)生
3 SIRT5通過抑制谷氨酰胺和谷胱甘肽代謝來調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。 對(duì)照組和SIRT5敲低PDAC細(xì)胞進(jìn)行代謝組測(cè)序富集分析表明，敲低SIRT5顯著提高谷氨酰胺代謝中間體（即蘋果酸、富馬酸鹽和檸檬酸鹽）、谷胱甘肽代謝途徑代謝物（即GSH和NADPH）和嘧啶代謝中間體（即dCMP、CTP、dTTP、dUMP和UTP）的相對(duì)豐度。
為了進(jìn)一步確定SIRT5的主要靶標(biāo)，GOT1在對(duì)照和SIRT5敲低PDAC細(xì)胞中均被敲低。GOT1沉默消除了SIRT5敲低誘導(dǎo)的PDAC細(xì)胞生長(zhǎng)，通過代謝組學(xué)分析表明，SIRT5敲低增加了GOT1下游中間體（即蘋果酸鹽、富馬酸鹽）的豐度。GOT1沉默消除了SIRT5敲低介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS水平的降低.綜上所述，SIRT5通過減弱GOT1的酶活性來抑制谷氨酰胺/谷胱甘肽代謝并調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。
4 靶點(diǎn)驗(yàn)證：小分子SIRT5激活劑MC3138靶向PDAC可提高治療效率。 開發(fā)了一種小分子SIRT5激動(dòng)劑，一種稱為MC3138，在 PDAC細(xì)胞系、類器官和PDX腫瘤進(jìn)行研究，顯示出很好的腫瘤抑制活性。
本文在PDAC細(xì)胞系，類器官，原位和自發(fā)小鼠模型以及患者中表明了SIRT5的新型腫瘤抑制功能。SIRT5敲低在正常和營(yíng)養(yǎng)有限的條件下增加了PDAC細(xì)胞的生長(zhǎng)，而SIRT5過表達(dá)減少了PDAC細(xì)胞的生長(zhǎng)。小鼠自發(fā)性腫瘤進(jìn)展模型中Sirt5敲除加速了腺泡到導(dǎo)管的分化、胰腺腫瘤發(fā)生，導(dǎo)致存活率降低，SIRT5激活作為SIRT5表達(dá)降低的PDAC患者的新型治療策略的潛在用途提供了新的線索. 參考文獻(xiàn)： Hu, Tuo et al. “Metabolic Rewiring by Loss of Sirt5 Promotes Kras-Induced Pancreatic Cancer Progression.” Gastroenterology vol. 161,5 (2021): 1584-1600. doi:10.1053/j.gastro.2021.06.045 |
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