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青囊：王大夫，治療炎癥性腸病的傳統(tǒng)藥物有氨基水楊酸類(lèi)、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。2000年以前，免疫抑制劑是炎癥性腸病治療的中流砥柱。2000年后，炎癥性腸病的治療從“傳統(tǒng)治療”逐步進(jìn)入“生物制劑”和“小分子口服制劑”，在炎癥性腸病生物制劑時(shí)代如何看待和應(yīng)用免疫抑制劑呢？ 王大夫：免疫抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答而產(chǎn)生作用，這類(lèi)藥物并不像糖皮質(zhì)激素那樣抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)，僅僅部分抑制免疫系統(tǒng)，總的來(lái)說(shuō)要比糖皮質(zhì)激素安全，有助于避免或幫助患者停用糖皮質(zhì)激素。常用的免疫抑制劑包括硫基嘌呤類(lèi)（硫唑嘌呤、6-硫嘌呤）、其他抗代謝類(lèi)藥物（甲氨蝶呤）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司）以及沙利度胺等。環(huán)孢素、他克莫司臨床并不常用，都有較高出現(xiàn)毒副反應(yīng)的可能，所以需要密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，其使用多局限于特定的炎癥腸病中心。臨床較為常用的免疫抑制劑是硫唑嘌呤、6-硫嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺。炎癥性腸病傳統(tǒng)的治療藥物是氨基水楊酸類(lèi)、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，由于氨基水楊酸類(lèi)僅可用于輕中度潰瘍性結(jié)腸炎，而糖皮質(zhì)激素僅能用于炎癥性腸病的誘導(dǎo)緩解，所以，在炎癥性腸病生物制劑時(shí)代之前，免疫抑制劑是炎癥性腸病治療的中流砥柱，可用于激素?zé)o效或依賴(lài)的活動(dòng)期炎癥性腸病、激素誘導(dǎo)緩解后氨基水楊酸類(lèi)不能維持或耐受的潰瘍性結(jié)腸炎、激素依賴(lài)的潰瘍性結(jié)腸炎、激素?zé)o效環(huán)孢素誘導(dǎo)緩解的潰瘍性結(jié)腸炎維持治療、激素誘導(dǎo)緩解后克羅恩病的維持治療、術(shù)后高危復(fù)發(fā)因素的克羅恩病防復(fù)發(fā)治療、有癥狀單純肛瘺或復(fù)雜肛瘺的克羅恩病維持治療等。2000年后，炎癥性腸病的治療從“傳統(tǒng)治療”時(shí)代逐步進(jìn)入“生物制劑”和“小分子口服制劑”時(shí)代，盡管治療藥物取得很大進(jìn)展，但仍無(wú)法突破治療的“天花板”，優(yōu)化生物制劑、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間有助于獲得最佳療效。由于機(jī)體對(duì)生物制劑會(huì)產(chǎn)生抗藥抗體而使生物制劑谷濃度下降、作用時(shí)間縮短，從而使生物制劑療效下降，所以優(yōu)化生物制劑、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減少抗藥抗體產(chǎn)生有助于獲得最佳療效。生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑與單獨(dú)使用生物制劑相比，可以起到提高生物制劑藥物血濃度、減少抗藥抗體濃度等作用，有1+1＞2的效果。所以國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南均推薦生物制劑早期聯(lián)合免疫抑制劑，除非存在制衡因素，如老齡及年輕男性、慢性活動(dòng)性EBV感染、既往有惡性腫瘤病史等。由于硫基嘌呤類(lèi)藥物（硫唑嘌呤、6-硫嘌呤）起效較慢，起效時(shí)間一般在3-6個(gè)月，所以它對(duì)炎癥性腸病患者的誘導(dǎo)緩解無(wú)效，只應(yīng)用于維持緩解治療。在開(kāi)始使用硫基嘌呤類(lèi)藥物治療前應(yīng)盡可能檢測(cè)硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶水平或者基因型，來(lái)確定患者合適的藥物劑量及識(shí)別發(fā)生藥物使用風(fēng)險(xiǎn)的患者。使用硫基嘌呤類(lèi)藥物的患者可出現(xiàn)特異性反應(yīng)和劑量相關(guān)副作用，起始治療后常見(jiàn)的短期副作用有惡心等胃腸道副作用以及發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、骨髓抑制（主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少）、肝毒性、胰腺炎和感染等。骨髓抑制和肝毒性是劑量依賴(lài)性的，藥物減量后可好轉(zhuǎn)，所以需要定期監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)和肝功能，尤其是用藥的前三月。胰腺炎的發(fā)生則與劑量無(wú)關(guān)，屬于特異性反應(yīng)，所以一種硫基嘌呤類(lèi)藥物引發(fā)過(guò)胰腺炎，另一種硫基嘌呤類(lèi)藥物應(yīng)作為禁忌。使用硫基嘌呤類(lèi)藥物的患者容易出現(xiàn)感染，但感染率低于使用激素治療的患者。長(zhǎng)期應(yīng)用硫基嘌呤類(lèi)藥物需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題是治療相關(guān)的惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤和皮膚癌，隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，其發(fā)病率可能會(huì)增加，所以對(duì)使用2年以上的患者要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，同時(shí)要避免過(guò)度的陽(yáng)光照射，超過(guò)4年的患者是否停藥應(yīng)根據(jù)病情與醫(yī)生探討進(jìn)一步的治療方案。甲氨蝶呤可用于硫基嘌呤類(lèi)藥物無(wú)效或無(wú)法耐受或存在制衡因素的患者，由于它還可治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，所以對(duì)炎癥性腸病患者同時(shí)合并有關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等腸外表現(xiàn)者較為適宜。甲氨蝶呤肌注或皮下注射的生物利用度高達(dá)90%，但口服甲氨蝶呤會(huì)導(dǎo)致生物利用度降低，在炎癥性腸病人群中研究過(guò)腸外和口服制劑的效果，只有腸外制劑在臨床試驗(yàn)中顯示出療效。使用甲氨蝶呤的患者會(huì)出現(xiàn)葉酸缺乏，使用者必須補(bǔ)充葉酸。甲氨蝶呤是一種致畸劑，育齡期婦女使用該藥時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?，建議有孕育計(jì)劃的男性、女性在孕前至少6月停用甲氨蝶呤。使用甲氨蝶呤，尤其是長(zhǎng)期使用者，應(yīng)注意肝毒性、肝纖維化、肝硬化和肺纖維化的副作用，副作用的發(fā)生主要與藥物累積劑量有關(guān)，且并不一定會(huì)出現(xiàn)肝酶升高，所以，對(duì)于長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤的患者，出現(xiàn)不明原因或持續(xù)的血清白蛋白下降，應(yīng)警惕是否出現(xiàn)了潛在的肝毒性。沙利度胺對(duì)于難治性潰瘍性結(jié)腸炎、兒童及成人難治性克羅恩病有效，一般用于無(wú)條件使用生物制劑的患者，并不作為首選藥物。沙利度胺最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是致畸性，妊娠期禁止使用，用藥期間、停藥后6～12月需嚴(yán)格避孕。沙利度胺的另一嚴(yán)重副作用是周?chē)窠?jīng)炎，多發(fā)生于使用后3～10月，表現(xiàn)為手足麻木、刺痛、踩棉感等，一旦發(fā)生需減量或停藥。其他不良反應(yīng)包括皮疹、便秘、水腫、嗜睡、月經(jīng)量減少、血栓事件等。總之，免疫抑制劑價(jià)格低廉，使用中患者的經(jīng)濟(jì)壓力負(fù)擔(dān)較低，只要充分了解免疫抑制劑的適應(yīng)癥及潛在的短期、長(zhǎng)期副作用，同時(shí)積極配合醫(yī)生，遵照醫(yī)囑用藥并適當(dāng)監(jiān)測(cè)，這類(lèi)藥物一定會(huì)在炎癥性腸病治療中發(fā)揮增效等方面的作用。有人曾把這類(lèi)藥物形象的比喻為一輛跑車(chē)鑰匙，將它放在新手司機(jī)手中，也許會(huì)造成很大的麻煩，而放在老司機(jī)的手里，它將會(huì)成為一輛極棒的跑車(chē)。
醫(yī)學(xué)人文、健康箴言
信步漫游，四時(shí)風(fēng)光
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