專題筆談│彌漫性泛細支氣管炎

彌漫性泛細支氣管炎（DPB）是一種以彌漫存在于兩肺細支氣管及呼吸性細支氣管區域并累及管壁全層的慢性炎癥為特征的疾病。DPB病因及發病機制未明，目前認為主要與基因、感染等因素有關。病理檢查是DPB確診的金標準。盡早診斷，應用大環內酯類藥物小劑量長期治療，可改善預后。

彌漫性泛細支氣管炎；臨床表現；診斷；治療

彌漫性泛細支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一種以彌漫存在于兩肺細支氣管及呼吸性細支氣管區域、并累及管壁全層的慢性炎癥為特征的疾病［1］，常伴有慢性副鼻竇炎，病理特征為彌漫分布的以呼吸性細支氣管為中心的細支氣管炎及細支氣管周圍炎，炎癥累及呼吸性細支氣管壁的全層，故稱彌漫性泛細支氣管炎。臨床表現主要為慢性咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難，反復頑固性肺部感染，嚴重感染可致呼吸衰竭，甚至死亡。臨床癥狀缺乏特異性，易與其他慢性肺部疾病混淆。典型CT表現為：彌漫性小葉中心結節影伴“樹芽征”。臨床應盡早診斷，并予大環內酯類藥物小劑量長期治療，可改善預后及治愈。

1    DPB流行病學

DPB于1969年由日本學者首次報道，20世紀70年代，日本學者提出將DPB定義為一種獨立疾病［2］。目前為止，DPB病例報道最多的也是日本。20世紀80年代日本曾進行一項流行病學調查，收集了可疑DPB病例1000多例，經臨床診斷319例，病理診斷82例，發病率為11/10萬。1999年，日本臨床診斷病例增至648例。90年代后，韓國、中國、歐美地區國家開始有相關病例報道，然而歐美報道病例極少，且其中50％是亞洲人種。我國1996年首次報道明確診斷的DPB病例［3-4］，以后陸續有新增病例報道。目前認為，DPB是人種特異性疾病，為東亞地區所特有。該病可發生于各年齡組，以40～50歲為發病高峰，兒童多于10歲以后發病，隨疾病認識加深，兒童病例報道逐年增加，值得進一步關注。

2    DPB 病因

DPB病因及發病機制未明，目前認為主要與基因、感染等因素有關。
2.1　基因的研究　有研究指出， DPB在中國、 日本、 韓國等東亞國家較為常見， 西方國家人口較少發病， 故認為本病具有一定的人種特異性及遺傳性， 并有家族發病傾向， 已有一些家族發病病例報道。目前認為，日本DPB患者與HLA-B54高度相關， 韓國患者與HLA-A11相關， 中國南方與北方DPB患者對不同基因的易感性差異有統計學意義。南方患者與HLA-A11有較大相關性， 北方患者與HLA-B54相關。中國DPB患者與HLA-A2、HLA-A33無明顯相關性。有研究表明， 此病的易感基因位于六號染色體短臂HLA-A與HLA-B間［5］。
2.2　感染　DPB發病早期合并感染多為流感嗜血桿菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌，后期可見銅綠假單胞菌。有研究發現，患者早期痰培養銅綠假單胞菌陽性率為55%，晚期達82%，主要為不規范使用抗生素所致［6］。武秀華等［7］、Yanagihara等［8］用銅綠假單胞菌感染大鼠，成功建立彌漫性泛細支氣管炎動物模型，說明銅綠假單胞菌可誘發DPB。此外，另有研究發現：在DPB患者氣道內檢測出的銅綠假單胞菌定植，與氣道內IgA1過度表達相關［9］。患者早期出現鼻塞、流涕等上呼吸道癥狀，晚期出現咳嗽、咳痰癥狀，且鼻部癥狀程度與下呼吸道癥狀呈正相關，鼻竇炎發病時間越長，肺功能損害越嚴重［10］。有研究指出，不合并慢性鼻竇炎的患者預后更好。日本學者發現，80%以上患者合并有慢性副鼻竇炎或病史，但鼻竇炎病因未明，可能與感染有關。但臨床治療發現，除有明顯感染癥狀者予敏感抗生素治療后癥狀顯著改善外，其余病例予抗生素治療后，癥狀和肺功能改善不明顯。而予紅霉素治療后癥狀改善明顯，而治療劑量遠低于抗菌有效濃度。
2.3　其他　有人運用酶聯免疫吸附反應（ELISA）測出DPB患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）中性粒細胞、白介素（IL）-1β、IL-1Rα、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）明顯增加，長期小劑量紅霉素治療后，其中性粒細胞數和以上細胞因子均降至正常，且以上細胞因子與中性粒細胞的聚集明顯相關，與BALF中巨噬細胞無關［11-13］。提示這些細胞因子在患者氣道慢性炎癥中起重要作用。另有研究指出，LTB4（白三烯B4）、黏附分子等在炎癥細胞的趨化中起重要作用。亦有對CD44、NO等因素的研究，但目前對DPB發病機制尚無系統解析。Ginori等［14］對普通型變異缺陷綜合征（CVID）合并DPB的患者進行肺活檢發現：細支氣管內可見大量泡沫樣巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。免疫組化后發現：其中B淋巴細胞很少，而CD4+和CD8+T淋巴細胞異常升高。該研究初步提示：免疫缺陷狀態可能與DPB的發展有關聯。

3    DPB臨床表現

3.1　癥狀及體征　DPB患者臨床表現為持續咳嗽、咳痰、活動后氣促，可有咳血，反復頑固肺部感染，嚴重感染者可致呼吸功能衰竭，甚至死亡，多伴有慢性副鼻竇炎。疾病早期咳嗽，咳少量白痰，少見咯血，并發感染時咳黃膿痰，量多，病情較長者可繼發支氣管擴張、肺源性心臟病、呼吸衰竭以至死亡。患者病情反復，癥狀逐年加重。查體可聞及雙肺干濕性啰音，以中下肺為主。病情長者可見桶狀胸，肋間隙增寬，叩診呈過清音，呼吸音減弱，可有杵狀指等。
3.2　影像學檢查
3.2.1　胸部X線　患者雙肺透光度增加，70%患者在初診可見散在顆粒結節影，其典型特點為：兩肺彌漫散在顆粒結節影，直徑約2～5 mm，邊緣不清，以雙下肺為主，部分患者可見“雙軌征”。支氣管造影示呼吸性細支氣管狹窄、閉塞，近端支氣管擴張者進行選擇性肺泡造影時，由于外周氣道閉塞致肺泡不顯影，此為DPB主要特征之一。
3.2.2　胸部CT　胸部CT可見彌漫分布小葉結節影及線狀影，支氣管壁增厚，肺組織密度不均，無肺實質破壞。小葉結節狀影于支氣管血管分叉頂端的小葉中心。可有斑片狀陰影，多局限于一肺葉，形態不規則，密度不均，邊緣模糊。慢性炎癥波及終末呼吸細支氣管及近端支氣管，繼發近端支氣管擴張，管壁增厚。可有空洞及肺間質纖維化表現，表現為條索影、不規則網格影，無特異性。晚期可出現全肺支氣管擴張征。高分辨率CT（HRCT）具更大診斷價值，在DPB診斷中有重要意義，其特征性表現：（1）彌漫小葉中心結節影，直徑約2～5 mm，分布廣泛，不均勻，以某一段、葉或兩下肺為主， 無融合趨勢， 結節與胸膜存小間隙。（2）“樹芽征”，為小葉中心分支狀陰影或短線狀影，邊界欠清，“樹芽征”由呼吸性細支氣管近端增厚的細支氣管壁及充滿分泌物的擴張的細支氣管組成，肺動脈也參與部分該影像組成［15］。（3）支氣管壁增厚，細支氣管擴張（“雙軌征”），病程長者可累及近端支氣管。DPB與其他呼吸系統慢性疾病難以通過癥狀體征鑒別，但其胸部HRCT表現具有特征性，臨床癥狀不典型者，行HRCT檢查即可鑒別。只有二者均不典型者，才予病理活檢確診。Akira等［16］發現，DPB治療后結節、樹芽征、黏液栓減少甚至消失，為可逆性改變，而小支氣管擴張及肺間質纖維化不可逆轉，故應及早診斷治療，控制病情進展惡化。
3.2.3　鼻竇CT　慢性副鼻竇炎最常累及上頜竇。懷疑本病時， 須行鼻竇CT 檢查并仔細尋問病史。
3.3　血清學檢查　90%日本DPB患者血清冷凝集試驗（CHA）效價升高，多在1∶64以上，但支原體抗體多為陰性［17-18］，日本將其作為DPB診斷參考項目，CHA效價增高對日本DPB患者的診斷有重要意義。研究顯示， 非日本DPB患者CHA陽性率低［19-20］，我國成人患者CHA陽性率為54.1%［21］，不適用于日本以外其他人種，但若出現陽性結果，則有較高診斷價值。有研究指出，DPB病例CHA低陽性，可能與抗生素等藥物的使用有關［22-23］。患者血清HLA-B54或HLA-A11陽性，但在非日本人病例中陽性率低。此外，患者外周血白細胞、C反應蛋白（CRP）、 類風濕因子、 紅細胞沉降率（ESR）、 血清IgA、 IgM、 γ-球蛋白和CD4/CD8增高， 但均無特異性。
3.4　肺功能及血氣分析　肺功能主要為阻塞性通氣功能障礙， 殘氣量增加， 彌散功能可正常， 病程長者肺活量下降。可有輕中度限制性通氣功能障礙或混合性通氣功能障礙。一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70％， 肺活量占預計值的百分比（VC％）＜80％。殘氣量容積（RV％）＞150％，殘氣量/肺總量的百分比（RV/TLC％）＞45％，氣道阻力增大，但肺順應性通常在正常范圍內。動脈血氧分壓（PaO2）＜10.6 kPa，發病初期即可發生低氧血癥，病情發展可合并高碳酸血癥。
3.5　痰液檢查　多數DPB患者持續存在呼吸道感染，多為繼發。病原菌初期多為流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌，其次是克雷伯桿菌和金黃色葡萄球菌，晚期多為銅綠假單胞菌。當痰培養出現銅綠假單胞菌時，病程多已進入進展期，若出現頑固感染，可引起呼吸功能衰竭［24］。
3.6　肺組織活檢　病理檢查是DPB確診的金標準。目前，可采用經支氣管鏡肺活檢（TBLB）和經皮肺活檢采取標本，創傷小，操作相對簡單，但陽性率較開胸或經胸腔鏡肺活檢低。DPB的病理特征為彌漫分布的以呼吸性細支氣管為中心的細支氣管炎及細支氣管周圍炎，炎癥累及呼吸性細支氣管壁全層。肉眼見：雙肺表面彌漫分布灰白色結節，切面見以廣泛細支氣管為中心的結節，可見細支氣管擴張。鏡下見：病變圍繞呼吸性細支氣管和終末細支氣管管壁增厚，管腔內見單核細胞及少量中性粒細胞，細支氣管壁全層有淋巴細胞、漿細胞及單核細胞浸潤，肺泡壁有淋巴細胞浸潤，細支氣管及肺間質見慢性炎癥細胞浸潤，可見泡沫細胞及正常肺組織。部分患者可見呼吸性細支氣管腔內息肉樣肉芽組織，致管腔狹窄或閉塞。無壞死性血管炎和明顯的嗜酸性粒細胞浸潤。病變晚期見末梢細支氣管擴張［1］。
3.7　BALF　BALF中淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞的計數、比例、形態及其他檢查均無異常。也有中性粒細胞及CD8+淋巴細胞升高的報道。

4    DPB診斷及鑒別診斷

DPB在國際上尚無統一診斷標準， 目前， 我國DPB臨床診斷參考日本厚生省于1998年修訂的臨床診斷標準，該診斷包括必需項目和參考項目。（1）必需項目： ①持續咳嗽、 咳痰及活動后呼吸困難（2年以上）； ②合并慢性副鼻竇炎或既往史； ③胸部X線見兩肺彌漫結節影， 或胸部HRCT見兩肺彌漫小葉中心結節影和樹芽征。（2）參考項目： ①聽診聞胸部間斷性濕啰音； ②第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%）＜70%， 動脈血氧分壓＜10.6 kPa（非吸氧條件下）；③CHA增高（＞1∶64）。確診： 符合必需項目①、②、 ③， 以及參考項目2項以上。一般診斷： 符合3個必需項目。可疑診斷：符合必需項目①、②。病理診斷有助于確診［25］。典型病例經臨床表現結合HRCT即可診斷，臨床和影像學改變不典型者，才需取肺活檢。肺活檢以開胸或經胸腔鏡陽性率較高。病理檢查在滿足以下所有情況時，可確立DPB的病理診斷：（1）病變位于細支氣管和呼吸性細支氣管，其他組織可正常；（2）主要特點為細支氣管全壁炎；（3）特征性改變為細支氣管及呼吸性細支氣管炎，見淋巴細胞及漿細胞浸潤，管壁增厚，管腔狹窄、阻塞，肺泡間隔和間質可見泡沫細胞，可見肉芽和瘢痕組織形成。

鑒別診斷：患者臨床癥狀缺乏特異性，易與其他慢性肺部疾病混淆，如肺炎、支氣管擴張、Kartagener’s綜合征（KS）、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、粟粒性肺結核等，均須進行鑒別。

5    DPB治療及其預后

DPB的治療首選大環內酯類抗生素。在紅霉素應用之前，DPB被認為預后不良。研究表明，長期小劑量紅霉素治療能有效改善患者癥狀、體征、肺功能、肺部CT、血氧分壓等，存活率顯著提高。在紅霉素應用前，日本報道的5年生存率為42%，出現銅綠假單胞菌感染后僅為8%，自1985年應用紅霉素后， 5年生存率達91%［32］， 病死率也從10% 降至2%， 患者預后明顯改善［33］。若早期診斷及治療，DPB可以治愈。患者確診后應予長期低劑量紅霉素治療， 改善預后。有學者提出， 對難與其他慢性肺部疾病鑒別， 反復發作， 以咳嗽、 咳痰、活動后氣促， 伴有慢性副鼻竇炎， 胸部CT呈兩肺彌漫小葉結節影病例可試行紅霉素治療。還有研究發現： 給予長期低劑量阿奇霉素治療， 同樣能明顯改善DPB患者的臨床癥狀、肺功能以及肺CT［34］。

研究發現，銅綠假單胞菌對紅霉素不敏感，當血清及痰中藥物濃度在最小抑菌濃度以下，且未予其他抗菌治療時，病情也可得以改善，提示紅霉素對DPB 的治療作用并非通過其抗菌作用機制。目前，對紅霉素治療DPB作用機制未明，認為紅霉素可能有以下作用：（1）可抑制氣道分泌促炎性細胞聚集的IL-8、TNF-α和核因子κb（NF-κb）等因子；（2）可抑制黏蛋白以及阻斷氯離子通道，減少氣道分泌；（3）抑制淋巴細胞增生和活化，促進單核-巨噬細胞成熟和分化；（4）抑制銅綠假單胞菌生物膜的形成，抑制細菌過氧化物及彈性硬蛋白酶等毒性代謝產物產生，減少氣道上皮損傷。

紅霉素療法特點：（1）對痰檢查未見病原體，或治療后痰培養仍為陽性者，癥狀亦能改善，對耐藥銅綠假單胞菌感染者仍有效；（2）不會引起菌群失調和銅綠假單胞菌替代感染；（3）對鼻竇支氣管炎綜合征、支氣管哮喘、慢性鼻竇炎有效。

日本厚生省確定的DPB 治療方案內容如下：首選紅霉素，成人400～600 mg/d，分次口服，兒童5～10 mg/（kg·d），分次口服。若有副反應、藥物相互拮抗或治療無效，可選用同類十四元環的克拉霉素（CAM）或羅紅霉素（RXM） ［35］。最新Cochrane系統評價［36］提示：雖然目前缺少高質量的證據支持大環內酯類抗生素在DPB中的療效，但仍然推薦根據現有的指南［37］，即給予大環內酯類抗生素治療至少6個月。

療程：根據指南［37］ ，大環內酯類抗生素治療DPB的療程為6個月至2年，但對于伴有嚴重呼吸功能障礙的患者， 須長期給藥［37-39］； 停藥后復發者再用藥有效［40］。Weinberger等［41］報道了1例10歲的DPB男性患兒，給予阿奇霉素口服治療，初始劑量500 mg，隨后予250 mg/d，共2周，之后給予維持劑量500 mg，每周一、三、五口服，共3年。期間痰液減少，癥狀及肺功能明顯改善，且停藥1年后無復發。

停藥指征：臨床癥狀、體征消失，氧分壓、肺功能正常，胸部CT檢查提示小葉中心結節影消失。過早停藥或不遵醫囑用藥均易復發。所以，DPB治療中患者的依從性很重要，停藥后須長期定時隨訪，警惕復發。

Kudoh小組在1987年報道長期小劑量紅霉素治療DPB具有特效之前，進行了調查研究，發現應用吸入類固醇、支氣管擴張劑和抗生素等方法治療后，DPB患者的癥狀、體征改善，認為其可用于疾病急性期控制癥狀。不規范的抗生素應用易引起患者細菌的替代，使病情惡化，故臨床應用中應把握好用藥指征。

當患者出現以下指征，可考慮使用抗生素［6］：（1）以感冒或流感為誘因引起DPB病情急性惡化。通常繼上呼吸道感染癥狀后，出現發熱、咳膿痰、CRP陽性、ESR加快以及白細胞增多等急性感染表現。其病原菌多為流感嗜血桿菌或肺炎球菌，也有出現銅綠假單胞菌取代（持續感染時）的急性惡化病例。（2）持續感染狀態的慢性惡化。持續咳膿性痰，痰量逐漸增加，呼吸困難進行性加重，活動時呼吸困難加重。發熱較少見，但CRP、ESR等呈陽性。DPB的冷凝集效價正常。其病原菌多為嗜血桿菌和銅綠假單胞菌。前者在急性感染期可用氨芐青霉素，感染不能控制時可用喹諾酮類。病情較重者可用三代頭孢菌素類。有研究發現， 非結核分枝桿菌也常見于DPB， 原因可能與纖毛清除功能障礙有關［42］。因此， 對常規抗感染療效欠佳的DPB患者， 須警惕非結核分枝桿菌感染。

對產生銅綠假單胞菌取代并急性惡化的患兒，可用頭孢菌素、氨芐青霉素、氨基糖苷類聯合治療。對易產生銅綠假單胞菌取代者，不能長期使用上述抗綠膿桿菌藥物，對流感嗜血桿菌感染者，應避免長期使用青霉素及頭孢菌素抗菌藥，以免產生銅綠假單胞菌取代，加重病情。對此可使用長期小劑量紅霉素治療預防。

副鼻竇炎手術治療：研究表明，80%的DPB患者術后不出現下呼吸道癥狀；下呼吸道癥狀一旦出現，予鼻竇炎手術治療也不能改善下呼吸道癥狀。因此，試圖通過副鼻竇手術改善下呼吸道癥狀時，應予充分考慮，當鼻竇炎不能通過內科治療治愈，且未出現下呼吸道癥狀時，可行副鼻竇手術以阻斷病情進展［6］。

肺移植：近期一項單中心的回顧性分析表明［43］，在對大環內酯類抗生素治療無效的漸進性DPB患者，可以考慮行肺移植。然而，由于納入病例較少，有待進一步研究。

參考文獻 (略)

（2017-09-20收稿）