性腺軸/腎上腺軸的調節
性腺與性器官的發育順序
女孩：乳房發育-大小陰唇發育-色素沉著-陰道分泌物增多-陰毛/腋毛-月經初潮-排卵
男孩：睪丸增大-陰莖增大-陰囊皮膚變松/著色-陰毛/腋毛出現-胡須/喉結/變聲-遺精
Tanner分期
什么是性早熟
女童7.5歲前出現乳房發育或者10.0歲前出現月經初潮，男童9歲前出現睪丸發育。
性早熟的分類：
依據性腺軸是否啟動：
GnRH依耐性/中樞性性早熟（CPP)
GnRH非依耐性/外周性性早熟（PPP）
不完全性/部分性性早熟（單純乳房發育/腎上腺功能早現/單純陰毛早現/單純早初潮）
性征發育與性別是否一致：
同性性早熟
異性性早熟（女性男性化/男性乳房發育）
外周性性早熟（PPP）常見原因：
McCune-Albright綜合征
誤服避孕藥
外周性性早熟（PPP）常見原因：
先天性腎上腺增生癥 (CHA)
異性PPP
中樞性性早熟（PPP）常見原因：
CPP常見原因：
特發性：女童多見
CNS病變（腫瘤/腦積水/感染/外傷/放射損傷）
繼發于外周性性早熟：MAS/CHA/FMPP/原發性甲減
基因突變（LH受體/MKRN3/KISS1）
中樞性性早熟的診斷標準：
1.性征提前出現，即女童7.5歲前出現乳房發育或10歲前出現月經初潮，男童9歲前出現睪丸增大；
2.性腺增大，即盆腔B超示女童子宮、卵巢容積增大且卵巢內可見多個直徑>4mm的卵泡，男童睪丸容積大于等于4ml；
3.血清促性腺激素及性激素達青春期水平；
4.多有骨齡提前，骨齡超過實際年齡大于等于1歲；
5.有線性生長加速，年生長速率高于同齡健康兒童。
中樞性性早熟（CPP）診斷：
CPP診斷面臨的挑戰（LH值），LH是診斷CPP最有價值的生化指標。
1.LH基礎值和激發峰值對診斷CPP均有意義；即使基礎LH水平面低于青春期范圍，也不能除外CPP，需要進行性激素激發試驗
2.LH>0.83IU/L明確進入了青春期
3.激發藥物種類及劑量差異，檢測方法不同導致LH激發峰值不同。
性激素激發試驗的方法：
1.戈那瑞林（GnRH）2.5ug/Kg（最大量100ug），IV
2.注射前性激素6項及注射后30、60、90分鐘LH、FSH
性激素激發的臨床意義：
外周性性早熟：基礎及激發后FSH、LH值較低
單純性乳房早發育：能被激發，以FSH為主
中樞性性早熟：LH峰值>5.0U/L且LH峰/FSH峰>=0.6，比值越高，提示進展可能越快
在判斷結果時，必須結合患兒發育狀態及進展速度，性腺發育情況，身高和骨齡的情況進行綜合分析，不能單純以激發試驗結果做出CPP診斷
中樞性性早熟（CPP）診斷：
性腺超聲評估：
經腹部盆腔超聲檢查結果不能作為CPP的診斷標準；
子宮和卵巢的增大與性早熟是一致的；女性盆腔超聲檢查可以作為GnRH刺激試驗的輔助工具。
性腺發育的評估：女童盆腔B超監測顯示子宮長度3.4-4.0cm，卵巢容積1-3ml（卵巢容積=長*寬*厚*0.5233），并可見多個直徑大于等于4mm的卵泡；男童睪丸容積大于等于4ml(睪丸容積=長*寬*厚*0.71)或者睪丸長徑大于2.5cm，提示青春期啟動。
近期研究顯示，子宮宮體長度在診斷CPP中的價值超過卵巢相關影像學指標，以宮體長度>3.2cm作為診斷CPP的界值，其靈敏度和特異度分別達到為81.8%和82.0%，如將界值增加到3.7cm,其特異度達到95%，但靈敏度稍差。但盆腔超聲檢查單一指標不能診斷CPP。
頭顱MRI的評估：
1.CPP患者中，所有男孩及6歲以下的女孩應進行中樞神經系統的MRI檢查
2.據報道，6.3%CPP女孩（<=6歲）和38的CPPC男孩，存在顱內病變
3.只有1.6%的女孩有需要干預的中樞神經系統異常。
CPP的診治流程：
CPP診斷關注點：
●肥胖和性早熟患病率呈現正相關，女童的青春發育啟動年齡、初潮年齡均與BMI相關，BMI的增加可能是促進青春期啟動和進展的重要因素之一。
●部分肥胖兒童青春期的身體變化可能是暫時的，如進展緩慢，最終仍可達到正常FAN。BMI與GnRH激發試驗的LH峰值呈負相關，在診斷CPP時需要考慮BMI對LH峰值的影響。
●韓國一項研究提示隨機尿LH水平可用于CPP女童的篩查。
●我國一項橫斷面研究也證實CPP患兒尿LH水平及LH/FSH與性發育程度正相關，與激發試驗中血LH峰值呈正相關。尿LH水平可能在將來用于CPP診斷和療效監測，但尚缺乏多中心大樣本的高質量研究。
減重及早期干預是兒童肥胖癥和CPP的首要戰略：
●不建議年齡<16歲的超重兒童使用藥物并且由于部分減肥藥物在心血管疾病的臨床試驗結果尚不明確，對藥物安全性的擔憂。
●當前手術的局限性包括只能用于年齡大于16歲的患者、較高的金錢成本、短期和長期并發癥的風險，以及大約5%至20%的患者體重反彈。
營養治療及中醫藥干預-可成為兒童肥胖及CPP治療方案的補充
GnRHa治療的機制：
GnRHa治療的目的：
●有效控制CPP患兒性發育進程
●延遲骨骼成熟、改善最終成年身高
●避免心理行為問題
GnRHa治療的指征：
1快進型CPP
2快進展型青春期
3出現與CPP直接相關的心理行為問題
GnRHa治療的建議：
1建議治療：7歲以下女孩和9歲以下男孩表現出進行性CPPA，或者青春期發育較早，在第一次就診時，其快速線性生長明顯。
2建議觀察：7歲或者7歲以上開始青春期的女孩來說，身高影響不明顯，建議在治療前觀察4-6個月，以評估青春期進展的速度。 在7-8歲女童中，乳房發育異常與肥胖相關。這個年齡的青春期的身體變化通常伴隨著青春期的緩慢進展，最終在沒有干預的情況下成人身高
不是所有的CPP患者都需要治療
GnRHa的劑型、治療方案的選擇：
國內以3.75mg的曲普瑞林和亮丙瑞林緩釋劑常用。GnRHa緩釋劑的常規劑量是3.75mg，此后劑量80-100ug/(kg.4周）；或采用通用劑量3.75mg每4周1次，根據性腺軸抑制情況調整劑量。
●以前，1個月（4周）劑型是GnRHa最常用的劑型。
●近10年，3個月（12周）和6個月（24周）劑型以及皮下植入劑型越來越受歡迎。
●既往研究中，1個月劑型與3個月劑型療效無差異
●需要前瞻性對照研究，以確定目前使用的GnRHa劑型之間是否存在療效差異
●長效劑型與1月劑型的年成本相似，長效劑型可提高用藥的依從性
●臨床醫生應與患者及其家屬討論所有可用的治療方案，包括預期的治療時間、給藥頻率和潛在的短期和長期副作用
GnRHa聯用生長激素：
●有研究顯示rhGH和GnRHa的聯合治療可以增加患兒的FAH，改善作用優于單獨GnRHa治療，但該結論仍有爭論
●我國一項全國多中心研究也追蹤了CPP及青春期快速進展女童成年身高，結果也顯示兩藥聯用身高改善更多，但并非所有患兒均有身高獲益。
●不推薦聯合用藥，強調反復評估CPP對身高的影響程度，遺傳身高、患兒及家長對身高的接受程度以及藥物經濟學因素等，并和患兒及家長進行充分溝通和解釋，再決定是否聯合用藥
●女孩骨齡年齡超過12.5歲，男童骨齡超過14.0歲，不宜單獨使用GnRHa
GnRHa治療過程中的監測：
CPP患兒在接受GnRHa治療期間應該每3-6月進行臨床監測
治療有效：
●治療幾個月后，生長速率恢復至青春期前水平
●青春期臨床體征消退或無進一步進展
●治療6個月后，骨齡增長速度減慢，PAH增加
●可通過基礎或激發后LH、性激素
GnRHa治療過程中，建議每3個月監測性發育情況，生長速率等；每半年一次檢查1次骨齡。治療過程中需監測促性腺激素和性激素水平，以評估HPGA抑制情況。治療有效的指標包括：生長速率正常或者下降、女童乳腺組織回縮或未繼續增大、骨齡進展延緩、HPGA處于受抑制狀態。應注意 GnRHa 通 過減緩軟骨細胞增殖，抑制骨齡增長，實現骨生長 和成熟的正平衡，從而延長生長年限，改善 FAH。 因此不宜錯誤地將患兒以骨齡提前為“代價”所致 的快速生長回落至青春前期速度視作為“生長減 速”，并視作是 GnRHa 的藥物不良反應，但如出 現嚴重生長遲滯，則需考慮是否伴有其他疾病。陰毛出現或進展通常代表腎上腺功能初現，并不一定 意味治療失敗。
治療無效：
●缺乏生長減速
●青春期發育繼續進展
●治療失敗可以單獨通過臨床表現或通過GnRHa激發試驗LH峰值>4IU/L判斷
●當治療失敗時，應評估GnRHa治療的依從性，并確認性早熟是CPP而是不是非GnRHa依賴性性早熟；如果需要增加GnRHa劑量，可選擇減少給藥間隔
GnRHa治療的不良反應
GnRHa 治療過程中偶爾出現皮疹、潮紅、頭 痛，但通常短暫輕微，不影響治療，10%~15% 的患 兒可出現局部反應，過敏反應罕見。此外，零星 報道的不良反應還包括抽搐、Q?T 間期延長、股骨 頭滑脫及垂體卒中等，但GnRHa的長期治療安全 性良好。
●1“點火效應：部分患兒首次應用GnRHa治療 3~7 d后可出現少量陰道出血，與 GnRHa應用后導 致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關， 一 般會持續1~2周 ，可自發緩解 ，無需進 一步治療。
●2. 無菌性膿腫：多個研究也陸續報道了CPP患 兒接受 GnRHa 治療后出現無菌性膿腫的案例， 但仍缺乏大規模臨床研究報告明確其發生率。其 發生可能與注射方式以及可降解生物聚合物的抗 體引發超敏反應相關，在更換或停用藥物后基本能 自愈，必要時可選擇引流等局部對癥處理，極個別 患兒可能遺留皮膚瘢痕。
●3. 生殖系統功能：研究認為 GnRHa 治療不影 響卵巢功能及生殖功能，停藥后HPGA功能迅速復，停藥后 2~61 個月（一般 12~16 個月）出現月經來潮，且60%~90%的患兒月經周期規律，成年后生育情況與正常人群相似。GnRHa對男性CPP患兒生殖功能長期影響的研究數據限，仍需進一 步研究。
●4. 肥胖：普遍認為 GnRHa 不會引起肥胖。流行病學顯示女童早發育或性早熟與超重、肥胖相 關，而 GnRHa 治療不會加重肥胖趨勢，在停止 GnRHa 治療后體質指數（body mass index，BMI）回
復正常水平。
●5. 多囊卵巢綜合征：關于 CPP 女童 GnRHa 治療后高雄激素及多囊卵巢綜合征的發生文獻報道 一，但大樣本橫向研究顯示 GnRHa 治療和多囊 卵巢綜合征發生可能無關，而多囊卵巢綜合征患者則存在GnRH分泌異常。
●6. 骨密度：在 GnRHa治療期間，由于卵巢功能 受抑制可導致骨礦物質沉積受限，但骨密度沒有出
現持續下降。一些研究指出，在GnRHa治療期間， 按年齡或身高矯正的骨密度并沒有變化。
停藥時機（個體化）
●青春期進程和同齡人同步，可停止治療
●GnRHa治療并不會使AH繼續增加
●女孩骨齡超過12.5歲和男孩超過14.0歲，治療后身高獲益很小
●停止GnRHa治療的時間，取決于患者是否已經準備好恢復青春期進程，近期生長速度和預測身高的變化，而不僅僅取決于骨齡
GnRHa治療中需要注意的問題
1性發育的順序和進程
2注意病因診斷、BMI影響
3不是所有的CPP都需要治療
4治療方案的選擇、評估
5GnRHa聯用重組人生長激素對身高的改善
