調(diào)節(jié)腸道菌群，竟能逆轉(zhuǎn)冠心病|

目前，心血管疾病是全世界的主要死亡原因。據(jù)估計，到2030年，將有近2360萬人死于心血管疾病，主要原因是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）或外周動脈疾病（PAD）。其中，CAD是威脅人類健康的主要疾病之一，尤其是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂所引發(fā)的急性心肌梗死（AMI），是目前全球?qū)е滤劳雎实闹饕∫颉８哐獕骸⑽鼰煛⑻悄虿　⑷狈\動、肥胖、高膽固醇和家族史都會增加患冠心病的風(fēng)險。慢性腎臟疾病和代謝綜合征也與冠心病相關(guān)，但冠心病的具體發(fā)病機制尚不清楚。盡管采用了標(biāo)準(zhǔn)治療，但冠心病的死亡率仍然很高，這也就意味著為冠心病的診治開辟新的治療靶點是當(dāng)務(wù)之急。

  已有研究表明，腸道微生物群組成的變化與多種疾病之間均具有相關(guān)性，如動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、肥胖和2型糖尿病等。所以，冠心病與腸道菌群的關(guān)系引起了人們極大的興趣。研究顯示，除了腸道微生物群組成的改變外，腸道微生物群的代謝產(chǎn)物也已被確定為CAD發(fā)展的一個重要推動因素（圖1所示）。冠心病患者腸道菌群的改變主要為擬桿菌和厚壁菌，其中擬桿菌比例降低、厚壁菌比例升高；腸道菌群通過增加益生菌、減少致病菌實現(xiàn)對CAD患者的保護(hù)作用。CAD 的發(fā)病率與腸道菌群的改變有關(guān)，腸道菌群的多樣性和組成在 CAD 患者和健康對照之間不同，即 CAD 患者的擬桿菌門（56.12％）比例較低，而厚壁菌門比例較高（37.06％）[1]；從糞便樣品中提取腸道菌群DNA，發(fā)現(xiàn)CAD患者乳桿菌增加，而擬桿菌降低[2]；另外，CAD患者腸道菌群中腸桿菌科和鏈球菌屬增加也同樣影響機體的健康狀態(tài)[3]；更有研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌有助于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化[4]。

氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）是近年來受到人們普遍關(guān)注的一種腸道菌群代謝產(chǎn)物[5]，通過腸道菌群代謝攝入食物中的膽堿、L-肉毒堿等營養(yǎng)物質(zhì)后生成三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA又進(jìn)一步由肝腸循環(huán)進(jìn)入肝臟，后在短時間內(nèi)被氧化生成TMAO而進(jìn)入體循環(huán)，最終經(jīng)腎臟排出[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，TMAO通過造成內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂影響早期動脈粥樣硬化[7]。此外，TMAO水平的升高可以通過增加血小板的活性使其聚集、黏附，從而使凝血速度加快并促進(jìn)血栓形成[8]，從而增加血栓形成的風(fēng)險，因此可以明確的是，TMAO水平的升高會增加患心血管疾病的風(fēng)險并且加重疾病的嚴(yán)重程度[9]。隨著對TMAO研究的不斷推進(jìn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，TMAO在冠心病（CAD）的發(fā)生發(fā)展中起到重要推動作用。

通過對腸道微生物移植結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)，TMAO的生成和血栓形成之間的相關(guān)性是可傳遞的，這也進(jìn)一步證實了在進(jìn)行了腸道微生物移植的供受者之間，動脈粥樣硬化的易感性可以通過TMAO的生成來傳遞[10]。另外研究表明，給無菌小鼠喂食肉堿后TMAO濃度沒有明顯變化，但在腸道菌群移植治療后，TMAO濃度可明顯降低，這說明腸道菌群移植治療可能通過影響腸道代謝產(chǎn)物TMAO的濃度從而對動脈粥樣硬化形成起到抑制作用[11]。

短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），是腸道內(nèi)產(chǎn)生的具有免疫調(diào)節(jié)活性的小分子化合物[12]，人體胃腸道每天約產(chǎn)生50～100 mmol/L的SCFAs，主要包括醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽[13]，不僅和腸上皮細(xì)胞的能量供應(yīng)有關(guān)，而且影響腸黏膜屏障的通透性，同時起到抗炎作用。SCFAs可對組蛋白去乙酰化酶進(jìn)行抑制，對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，同時使核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB被抑制，從而降低促炎因子基因的表達(dá)，起到抑制腸道炎癥反應(yīng)的作用[14]。

有丙酸鹽治療小鼠心肌梗死的研究結(jié)論顯示，丙酸鹽能夠促進(jìn)心肌梗死后小鼠心肌細(xì)胞增殖和心臟再生[15]。有心血管疾病的研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽對動脈粥樣硬化有一定的保護(hù)作用，它不僅可以降低炎癥因子，起到抗炎的作用，而且還能通過降低TNF-α型血管細(xì)胞的黏附分子，以及降低巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附力，進(jìn)而抑制泡沫細(xì)胞的生成[16]，使動脈粥樣斑塊的進(jìn)展得到抑制，從而降低患心血管疾病的可能。

對患有動脈粥樣硬化人群及小鼠進(jìn)行腸道菌群移植治療后，結(jié)果顯示產(chǎn)丁酸鹽的真桿菌屬和羅斯菌屬的數(shù)量均顯著降低。上述研究結(jié)果都表明了腸道菌群移植治療CAD可能是通過影響SCFA的代謝途徑從而達(dá)到治療目的，針對SCFA的研究是腸道菌群代謝產(chǎn)物對心血管疾病預(yù)防與治療的關(guān)鍵。然而目前仍需要進(jìn)行更多的臨床研究來驗證并提供數(shù)據(jù)支撐。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是腸道中的革蘭氏陰性菌膜的一種成分，由含糖脂的碳水化合物和脂質(zhì)A部分組成，可轉(zhuǎn)移到體循環(huán)中引起非膿毒性低度內(nèi)毒素血癥。LPS位于動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，具有由NOX2的活化介導(dǎo)的促氧化特性[17]，與活化的巨噬細(xì)胞和冠狀動脈血栓密切相關(guān)，能夠促進(jìn)動脈粥樣硬化與血栓形成。有研究分析了接受腸道菌群移植的小鼠體內(nèi)LPS與TLR4水平較對照組降低，而LPS能夠加速主動脈粥樣硬化，同時增加了促炎因子的產(chǎn)生[18]。這也就表明，腸道菌群移植治療CAD可能是通過影響脂多糖的生成而發(fā)揮作用，這為進(jìn)一步治療CAD提供了新的研究思路。

越來越多的證據(jù)支持腸道菌群移植治療可以緩解與免疫系統(tǒng)、抑郁、焦慮、2型糖尿病、肥胖以及胃腸道和心血管健康相關(guān)的疾病[19]。乳桿菌和雙歧桿菌是臨床上最常用的益生菌，并被驗證可能對CAD具有保護(hù)和緩解作用。動物模型結(jié)果表明，冠狀動脈結(jié)扎前用植物乳桿菌299v補充劑治療的大鼠梗死面積減少，左心室功能改善[20]。另外，在高膽固醇血癥ApoE2/2小鼠中，給予嗜黏液阿克曼氏菌移植治療可通過恢復(fù)腸道屏障改善炎癥并減少動脈粥樣硬化病變[21]。

Sun[22]等人的研究是一項為期6個月的隨機雙盲安慰劑對照臨床研究。從威海市市立醫(yī)院招募80例被診斷為CAD的患者，由心臟病專家篩選后隨機分為治療組和安慰劑組，記錄患者自填問卷和臨床指標(biāo)，主要評估指標(biāo)為冠狀動脈疾病的各項臨床指標(biāo)，即心絞痛頻率（AF）、心絞痛穩(wěn)定性（AS）、疾病感知、身體限制（PL）、治療滿意度（TS）、焦慮和抑郁水平（以焦慮自評量表評分[SAS]和抑郁自評量表評分[SDS]評價）；血清指標(biāo)包括白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、肌酐；還有白細(xì)胞計數(shù)。

干預(yù)后第180天，與安慰劑組相比，治療組的AF、PL明顯得到改善，AS和TS的亞評分分別增加了1.13倍和1.08倍。此外，治療組增強了抗抑郁和抗焦慮作用(SAS和SDS作為評價標(biāo)準(zhǔn))。并且研究顯示，治療組6個月內(nèi)的IL-6和LDL-C水平顯著降低。另一方面，兩組之間的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（一種肝功能指標(biāo)）、血尿素氮（一種腎功能指標(biāo)）、肌酐和白細(xì)胞計數(shù)水平無顯著差異。在6個月的隨訪期間，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率（15.7%）顯著低于安慰劑組(25%；P, 0.05)。這些結(jié)果表明，腸道菌群移植作為輔助治療可顯著改善CAD相關(guān)臨床癥狀，減少不良事件的發(fā)生。研究中更是說明了腸道菌群移植治療的關(guān)鍵途徑是通過調(diào)節(jié)腸-心/腦軸和宿主反應(yīng)所致（如圖2所示[22]）。腸心軸是最近在心血管疾病研究領(lǐng)域建立起來的一個概念，兩個身體部位之間的雙向相互作用可能為CAD的診斷和治療提供創(chuàng)新和有前途的選擇[23]。這些研究發(fā)現(xiàn)都證實腸道菌群移植治療可能是一種有最具潛力的方法來延緩冠心病的疾病進(jìn)展及改善其治療預(yù)后。

腸道菌群失調(diào)是腸道微生物組成的慢性改變，能通過多種途徑影響上皮屏障功能及腸道通透性，導(dǎo)致血管收縮、增加炎癥反應(yīng)、損害血管內(nèi)皮功能，加重動脈粥樣硬化和血栓形成，進(jìn)而影響冠心病（CAD）的發(fā)生和發(fā)展。CAD的具體發(fā)病機制復(fù)雜，病程長且難以治愈，因此其治療仍然是世界醫(yī)學(xué)界難題。但隨著對腸道微生態(tài)療法的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)腸道菌群移植被證實有一定療效，將來或可成為治療CAD的新希望和治療靶點。