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急性缺血性卒中是全球范圍內(nèi)死亡的主要原因之一，其特點(diǎn)是發(fā)病率、死亡率和致殘率高，在癥狀出現(xiàn)后4.5小時(shí)內(nèi)開始用阿替普酶靜脈溶栓治療是目前唯一批準(zhǔn)用于治療急性缺血性卒中的藥物方法。幾項(xiàng)大型研究和薈萃分析均證明了這種治療的有效性和安全性。 雖然靜脈注射阿替普酶可以改善急性缺血性腦卒中患者的臨床預(yù)后，但其潛在的并發(fā)癥，尤其是出血的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)抵消血管再通的獲益，從而在一定程度上限制了其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。腦出血是溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。值得注意的是最近的一篇綜述報(bào)告指出，癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)與功能預(yù)后不良和殘疾增加相關(guān)。sICH的定義在不同的研究中有所不同，如國家神經(jīng)疾病和卒中研究所(NINDS)試驗(yàn)、歐洲急性卒中合作研究(ECASS)和卒中監(jiān)測(cè)中安全實(shí)施溶栓研究（SITS-MOST）sICH的定義均不一致。ICH是通過計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）進(jìn)行臨床診斷的，但這種方法不能顯示出血開始的確切時(shí)間。迄今為止，sICH的發(fā)病時(shí)間在病理學(xué)上尚未得到很好的描述。最近的一項(xiàng)綜述報(bào)道，絕大多數(shù)的sICH發(fā)生在24小時(shí)內(nèi)，但約10%～15%發(fā)生在24小時(shí)后。在NINDS試驗(yàn)中，所有致死性sICH事件發(fā)生在24小時(shí)內(nèi)，80%發(fā)生在12小時(shí)內(nèi)。此外，最近的一項(xiàng)研究表明與靜脈阿替普酶相關(guān)的sICH通常發(fā)生在治療的最初12小時(shí)內(nèi)。溶栓后的最初12小時(shí)似乎是ICH的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。許多研究報(bào)道了溶栓后ICH或sICH的危險(xiǎn)因素，但很少有研究關(guān)注早期ICH，特別是溶栓后的最初12小時(shí)。在這項(xiàng)研究中，我們旨在確定阿替普酶溶栓后早期ICH(12小時(shí)內(nèi))的危險(xiǎn)因素。
主題 我們對(duì)2008年3月至2017年11月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬兩家醫(yī)院接受靜脈注射阿替普酶治療的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行了回顧性分析。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)與ECASS III研究中使用的標(biāo)準(zhǔn)相同。符合條件的患者接受每公斤體重0.9mg阿替普酶(最大劑量為90mg)，其中10%靜推，然后將剩余的90%在60分鐘內(nèi)持續(xù)輸注。在開始靜脈注射阿替普酶治療前進(jìn)行腦部CT掃描，并在24-36小時(shí)后或任何臨床指征提示卒中癥狀惡化的患者進(jìn)行重復(fù)掃描。 收集患者的人口學(xué)資料、病史、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。首先，我們收集了預(yù)處理因素的數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)(年齡和性別)、病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、既往卒中、吸煙和卒中前抗血栓藥物的使用)和臨床特征(初始收縮壓和舒張壓、入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[NIHSS]評(píng)分、從發(fā)病到溶栓時(shí)間[OTT])。其次，我們收集了實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果，包括預(yù)處理血糖水平、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和血小板計(jì)數(shù)。臨床評(píng)估 腦出血的診斷時(shí)間定義為從靜脈給予阿替普酶到首次在CT上發(fā)現(xiàn)出血的時(shí)間。盡管阿替普酶的半衰期只有4分鐘，但其對(duì)凝血功能的影響，如延長凝血酶原時(shí)間和APTT以及降低纖維蛋白原可能會(huì)持續(xù)24小時(shí)以上。目前研究認(rèn)為溶栓后36h內(nèi)的腦出血可歸因于溶栓治療。因此在我們的研究中認(rèn)為溶栓后36小時(shí)內(nèi)的腦出血是溶栓相關(guān)的腦出血。溶栓后早期腦出血定義為診斷時(shí)間小于12小時(shí)，診斷時(shí)間為12-36小時(shí)的腦出血定義為晚期腦出血。非早期腦出血包括晚期腦出血和無腦出血。在不同的sICH定義中，ECASS II對(duì)sICH的定義(與NIHSS分?jǐn)?shù)至少增加4分相關(guān)的ICH)顯示出最高的一致性。另一項(xiàng)研究表明，ECASS II定義是不良預(yù)后的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是sICH最合適的定義。我們根據(jù)ECASS II的定義研究了sICH，不同之處在于我們將阿替普酶靜脈給藥后的時(shí)間從7天縮短到36小時(shí)。卒中發(fā)作后3個(gè)月的預(yù)后采用改良Rankin量表(mRS)進(jìn)行評(píng)估。有利結(jié)果定義為mRS評(píng)分為0-1，不利結(jié)果定義為mRS評(píng)分為2-6。 統(tǒng)計(jì)分析 所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS Statistics version 20軟件進(jìn)行。對(duì)于連續(xù)變量，數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示;對(duì)于分類變量，數(shù)據(jù)以受試者的計(jì)數(shù)和百分比表示。兩組間的單因素比較對(duì)連續(xù)變量采用Student’s t檢驗(yàn)或Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，對(duì)分類變量采用Pearson’s χ2檢驗(yàn)。為了明確早期腦出血的相關(guān)因素，將單因素分析中有顯著意義的因素(P<0.1)和潛在混雜因素(即年齡、性別、血糖和入院時(shí)NIHSS評(píng)分)納入多因素logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
我們的研究共納入197例患者。在38例溶栓后的腦出血病例中，13例患者出現(xiàn)早期腦出血（12小時(shí)內(nèi)），中位腦出血診斷時(shí)間為210分鐘（范圍：20–637分鐘），25例患者出現(xiàn)晚期腦出血（12-36小時(shí)），中位腦出血診斷時(shí)間為1380分鐘（范圍：780–2107分鐘）。非早期腦出血184例，其中晚期腦出血25例，無腦出血159例。早期腦出血、晚期腦出血、無腦出血和非早期腦出血患者的基線特征和結(jié)局詳見表1。早期腦出血患者比非早期腦出血患者更有可能有卒中史(38.5%比13.6%，P=0.04)，房顫的比例似乎更高(61.5%比32.1%，P=0.06)。兩組的其他特征相似。此外就臨床結(jié)局而言，與非早期腦出血的患者相比，早期腦出血患者三個(gè)月臨床解決更差（P=0.04）。與晚期腦出血患者相比，早期腦出血患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率更高（61.5%對(duì)28.0%，P=0.04），三個(gè)月臨床解決更差。與未發(fā)生腦出血的患者相比，早期腦出血患者既往卒中患病率較高(38.5%比13.8%，P=0.05)，且接受溶栓治療較晚，預(yù)后較差。表1 早期腦出血、晚期腦出血、無腦出血和非早期腦出血患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)、病史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查和預(yù)后
早期腦出血的多變量logistic回歸分析見表2。在調(diào)整了潛在的混雜因素，包括年齡、性別、血糖和入院NIHSS評(píng)分后，既往卒中(優(yōu)勢(shì)比[OR]: 5.752;95%置信區(qū)間[CI]: 1.487-22.248;P=0.011)和房顫(OR: 5.428, 95% CI: 1.427-20.640;P=0.013)與溶栓后早期腦出血相關(guān)。
溶栓后36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)腦出血的患者的腦出血診斷時(shí)間分布如表3所示。38例溶栓后腦出血患者中，sICH為13例，診斷時(shí)間中位數(shù)為522min(范圍:78 ~ 1323min)，無癥狀腦出血25例，診斷時(shí)間中位數(shù)為1380min(范圍:20~2107 min)。與非早期腦出血的患者相比，早期腦出血患者發(fā)生sICH的概率增加（P=0.003）。13例早期腦出血病人的CT首次出血圖像如圖1所示。 
 圖1. 13例早期腦出血患者的初始CT出血圖(A) - (D)和(E) - (M)分別顯示無癥狀腦出血患者和sICH患者。
腦出血是溶栓最可怕的并發(fā)癥之一。然而，關(guān)于阿替普酶溶栓后早期腦出血(12小時(shí)內(nèi))危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)仍然很少。我們的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)既往卒中和房顫是靜脈溶栓后早期腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Heldner等人還報(bào)道，與沒有卒中病史的患者相比，既往有卒中病史的患者溶栓后發(fā)生腦出血和不良結(jié)局的可能性增加。據(jù)一項(xiàng)研究報(bào)道稱血腦屏障(BBB)破壞發(fā)生在卒中發(fā)作后13小時(shí)內(nèi)，與出血轉(zhuǎn)化率增加有關(guān)。此外，在急性缺血性卒中患者中，一旦血腦屏障的完整性被破壞，再灌注是溶栓后腦出血的危險(xiǎn)因素。因此，我們假設(shè)有卒中病史的患者，考慮到先前存在的血腦屏障完整性異常和血管基底層功能障礙，與首次卒中患者相比，可能在下一次卒中時(shí)更快地發(fā)生血腦屏障破壞，并且可能在急性梗死組織再灌注后早期更容易發(fā)生腦出血。心房顫動(dòng)也是溶栓后ICH和sICH的重要危險(xiǎn)因素。沿著同樣的思路，我們發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)在早期腦出血中起重要作用。眾所周知，栓塞性卒中患者比其他類型的卒中患者更容易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化。Saposnik等人認(rèn)為，心房顫動(dòng)的不良反應(yīng)可歸因于大面積低灌注和低再通，導(dǎo)致梗死體積和腦出血嚴(yán)重程度增加。我們證實(shí)了之前的研究，并進(jìn)一步推斷ICH相關(guān)的心房顫動(dòng)易在溶栓后早期發(fā)生。此外，早期腦出血患者比非早期腦出血患者更有可能在三個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不利的臨床結(jié)果。這種差異可能是由于早期腦出血患者中sICH患者的比例增加。根據(jù)隊(duì)列特征和sICH的定義，靜脈給藥阿替普酶后sICH的發(fā)生率不同，但一般在2%至7%之間。本研究中sICH的發(fā)生率約為6.6%，與既往研究結(jié)果一致。我們還發(fā)現(xiàn)sICH容易發(fā)生在溶栓后的早期，尤其是在12小時(shí)內(nèi)常見。幾項(xiàng)研究報(bào)告稱約30-40%的sICH患者會(huì)出現(xiàn)血腫持續(xù)擴(kuò)大。然而，目前可用于sICH治療方法并沒有有效地降低院內(nèi)死亡率或出血擴(kuò)大的可能性。及時(shí)診斷和早期治療可能是改善sICH患者預(yù)后的關(guān)鍵變量。因此，Yaghi等人認(rèn)為，應(yīng)增加靜脈給予阿替普酶后最初12小時(shí)的神經(jīng)學(xué)評(píng)估頻率，以提高早期發(fā)現(xiàn)sICH頻率。在我們的研究中，早期ICH患者傾向于發(fā)展為sICH。此外，既往卒中和房顫是靜脈溶栓后早期腦出血的危險(xiǎn)因素。我們建議對(duì)接受阿替普酶治療的有卒中或房顫病史的患者增加評(píng)估頻率。在溶栓后早期(甚至12小時(shí))進(jìn)行CT掃描將有相當(dāng)大的好處，尤其在嚴(yán)重卒中或昏迷的情況下至關(guān)重要。溶栓后腦出血可能只引起這些患者輕微的神經(jīng)功能惡化。診斷和治療的時(shí)間可能會(huì)延長，臨床醫(yī)生可能會(huì)忽視這種微妙的神經(jīng)系統(tǒng)惡化。 我們的研究有幾個(gè)局限性。首先，我們?cè)贓CASS II標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上定義了sICH。采用sICH的其他定義可能在一定程度上影響我們的研究分組和結(jié)果。然而所有的sICH定義都有局限性。沒有一種定義能實(shí)現(xiàn)死亡率和結(jié)果預(yù)測(cè)的最佳組合以及患者間的一致性。其次，sICH直到CT檢查才被診斷出來；出血可能早在診斷之前就已經(jīng)發(fā)生了。從阿替普酶治療開始到sICH診斷的時(shí)間不能令人信服地反映出血發(fā)生的實(shí)際時(shí)間。盡管如此，由于在臨床實(shí)踐中很難獲得確切的出血時(shí)間，大多數(shù)研究使用從開始靜脈注射阿替普酶到腦出血診斷的時(shí)間作為指標(biāo)。第三，溶栓后腦出血的發(fā)生率較低；因此，本研究的樣本量相對(duì)較小。在解釋我們的結(jié)果時(shí)應(yīng)該考慮到這一限制。因此，進(jìn)一步的研究應(yīng)包括大樣本和多中心研究。總之，我們的研究表明，既往卒中和房顫是靜脈溶栓阿替普酶后早期腦出血(12小時(shí)內(nèi))的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于既往卒中或房顫患者正在接受阿替普酶治療，需要增加神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估頻率，縮短阿替普酶治療至CT掃描的間隔時(shí)間。然而，這一建議仍需通過更大規(guī)模的前瞻性研究來驗(yàn)證。
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