【原】特別關注｜腸道菌群與乙型肝炎肝硬化

肝臟中約70%的血液供應來自腸道，可清除腸道中的毒素，良好的腸道菌群是維護肝臟正常工作的關鍵因素，肝臟與腸道菌群二者進行相互作用。肝硬化是消化科常見疾病，目前我國肝硬化主要病因仍以HBV為主。近年通過對糞便樣本進行16S rRNA測序及微生物組學與代謝組學的綜合分析，越來越多的證據表明乙型肝炎肝硬化患者的腸道菌群和代謝產物發生了顯著變化。本文旨在總結目前關于腸道菌群與乙型肝炎肝硬化之間的關系，并分析腸道菌群對其進展及防治方面的研究現狀。

1乙型肝炎肝硬化患者腸道菌群變化特征

乙型肝炎肝硬化患者腸道菌群組成的特點是總體α多樣性顯著降低，主要為潛在致病菌的豐度增加及有益菌的豐度減少。Zeng等發現，乙型肝炎肝硬化患者門水平的厚壁菌門豐度較低，擬桿菌門的豐度較高；在科水平上，雙歧桿菌科、毛螺菌科和梭狀芽孢桿菌科等有益菌群數量明顯減少，而腸桿菌科非常豐富。Chen等發現在屬水平上，普氏菌屬和考拉桿菌屬豐度降低，嗜血桿菌屬、梭桿菌屬、韋榮球菌屬和鏈球菌屬豐度增加。在乙型肝炎肝硬化伴肝性腦病患者中發現梭狀芽孢桿菌屬-Ⅺ、韋榮球菌屬、腸球菌屬、普雷沃菌屬豐度有所增加。 

2腸道菌群變化加速乙型肝炎肝硬化進展的機制

一些在菌群平衡時認定的有益菌，當發生腸道菌群紊亂時可能轉化為致病菌（例如梭狀芽孢桿菌、擬桿菌、腸球菌等）。當乙型肝炎肝硬化患者的腸道菌群失調時，可出現腸道通透性增加、小腸細菌過度生長和細菌移位，炎癥反應、腸道免疫調節、對HBV免疫反應及產氨等方面均受到較大影響（表1）。來自腸道的菌群及其代謝物［脂多糖（LPS）、短鏈脂肪酸（SCFA）、膽汁酸（BA）、色氨酸（Trp）及其代謝物等］進入靜脈系統后再經門靜脈侵入肝臟，加速了乙型肝炎肝硬化的發展及其相關并發癥的發生。

2.1   LPS的作用

LPS多是由革蘭陰性菌釋放的內毒素，當LPS結合到特定的Toll樣受體時，啟動分泌促炎細胞因子，導致肝纖維化發展。毛螺菌、雙歧桿菌可以減少腸道中的LPS，但在乙型肝炎肝硬化患者中毛螺菌、雙歧桿菌顯著減少，而嗜血桿菌屬、梭桿菌屬、韋榮球菌屬等革蘭陰性菌增加，使更多的LPS進入全身循環，上述病理改變可能加重產LPS的菌群過度生長，形成惡性循環，加速乙型肝炎肝硬化患者病情發展。Zhu等研究認為LPS是觸發全身炎癥的主要成分，當大量LPS進入體循環可導致內毒素血癥，血腦屏障通透性增加和神經炎癥時，高氨會引起肝性腦病的發生。 

2.2   SCFA的作用

SCFA是腸道菌群在腸道內發酵活動的主要產物，特別是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。SCFA可以抑制促炎菌的增殖、減少慢性炎癥的發生以及調節T淋巴細胞分化。在健康患者中SCFA主要由毛螺菌科及瘤胃球菌科生產，多項研究證實在乙型肝炎肝硬化患者中此兩種菌群豐度下降，推測因此導致了SCFA減少，進而促進乙型肝炎肝硬化的發展。同時，Pant等發現丁酸可能通過調節SIRT-1/p53途徑抑制HepG2.2.15細胞的HBV復制和HBV感染細胞的增殖，因此通過調控產丁酸菌群來抑制HBV的復制為進一步研究提供了新思路。 

2.3   BA的作用

BA由肝臟產生進入腸道后，依賴腸道菌群將其生物轉化完成肝腸循環，并通過法尼酯X受體、G蛋白偶聯膽汁酸受體等通路調節機體物質代謝和免疫反應，還可通過誘導產生抗菌肽來抑制腸道菌群的過度生長，穩定腸道菌群結構。乙型肝炎肝硬化患者肝臟生成BA減少，削弱了其對腸道致病菌群的抑制作用，引起炎癥反應，進一步加劇乙型肝炎肝硬化的進展。Wang等研究發現梭狀芽孢桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、瘤胃球菌和腸球菌參與BA的生物轉化，在中/晚期肝纖維化的慢性乙型肝炎患者中，腸道菌群將初級BA轉化為次級BA的能力降低，同時參與BA代謝的細菌在該類患者中也減少，表明腸道菌群的改變可能引起BA在肝內淤積，加重肝細胞損傷。 

2.4   Trp的作用

Trp可由擬桿菌、梭菌等多種腸道菌群將其轉化為吲哚和吲哚衍生物，其中吲哚-3-丙酸可抑制NF-κB信號轉導，降低炎性細胞因子水平，從而抑制肝內炎癥和肝損傷。Trp在犬尿氨酸（Kyn）途徑經乳酸桿菌、雙歧桿菌等作用產生吲哚胺-2-雙加氧酶，其可以干擾HBV復制，可能減緩乙型肝炎肝硬化的進程。一些腸道菌群（如梭狀芽孢桿菌、擬桿菌等）可能通過調控5-羥色胺（5-HT）途徑，將1%～2%的Trp轉化為5-HT，Lang等在小鼠實驗中發現5-HT延遲激活病毒特異性CD8⁺T淋巴細胞的浸潤，延緩了對病毒的控制，導致病毒誘導肝細胞損傷，因此在乙型肝炎肝硬化患者中，一些腸道菌群可能引起CD8⁺T淋巴細胞反應延遲，干擾對病毒的抑制，加重乙型肝炎肝硬化的發展。 

3腸道菌群在乙型肝炎肝硬化治療中的應用

通過上述腸道菌群對乙型肝炎肝硬化病程的影響，提示在原發病治療同時，可以通過糾正腸道菌群紊亂來提高HBC患者的臨床治療效果，延緩疾病進展，改善患者的生活質量及預后。 

3.1   益生菌

益生菌是對宿主有利的活性微生物，可通過降低血漿內毒素水平、調節BA減輕肝損傷、降低血氨濃度改善肝性腦病。Kwak等分別給予兩組乙型肝炎肝硬化患者益生菌及安慰劑，治療4周時，乳酸桿菌、鼠李糖桿菌、嗜酸桿菌均有增加，小腸細菌過度生長有24%得到改善。最近還有研究表明，鼠李糖乳桿菌GG通過激活法尼醇X受體-生長因子15信號通路來促進BA排泄，從而防止肝內BA淤積所致的肝損傷和肝纖維化。Lee等研究發現青少年芽孢桿菌的細胞提取物SPM0212劑量依賴性地將細胞外HBsAg水平降低多達50%，HBsAg在HepG2.2.15細胞中的基因表達也受到了40%的抑制；該提取物亦可顯著提高黏病毒耐藥性A（一種IFN誘導的抗病毒效應子）的表達水平，證明了其對HBV的抗病毒活性。 

3.2   糞便微生物群移植（FMT）

FMT是指將功能腸道菌群從健康供體轉移到患者身上，合理選擇供者進行FMT有助于降低肝硬化復發性肝性腦病患者的住院率，改善其認知和菌群失調。魏琦等研究表明慢性乙型肝炎小鼠經FMT治療后血清HBsAg、Toll樣受體4、IL-18表達水平顯著降低，菌群多樣性得到恢復，表明FMT在慢性乙型肝炎的治療中發揮了積極的作用，其機制可能與改善腸道菌群結構和多樣有關，但FMT對乙型肝炎肝硬化治療的影響仍需要進一步深入研究。 

3.3   抗生素

利福昔明是一種非全身抗生素，胃腸道吸收低，抗菌活性好。首先，利福昔明作為肝硬化炎癥調節劑，可降低循環中腸源性內毒素水平，Acharya等對肝硬化患者使用8周利福昔明并監測其腸道菌群，發現可產生內毒素的韋榮菌豐度減少。其次，利福昔明可能抑制尿素脫氨細菌的分裂，從而減少氨和其他在肝性腦病發病中發揮重要作用的物質產生。再次，在利福昔明的選擇作用下，乳酸桿菌等益生菌可以更好地生長，增加其相對數量，對腸道菌群的調節及HBC病程起到積極的作用。 

4小結

綜上所述，乙型肝炎肝硬化與腸道菌群存在必然的聯系，為治療乙型肝炎肝硬化的治療提供了新思路，但二者的相互作用關系、具體作用機制、抑制HBV貢獻的協同微生物等問題，仍需進一步研究，以期能夠發現改善及治療乙型肝炎肝硬化的新方法。